Intranasale Insulin- und Olanzapin-Studie bei gesunden Freiwilligen (INI/OLA)
Wirkung von Antipsychotika auf die zentrale Insulinwirkung in Bezug auf Glukosestoffwechsel und Kognition bei gesunden Freiwilligen
Antipsychotische (AP) Medikamente gelten als Goldstandard für die Behandlung von psychotischen Störungen einschließlich Schizophrenie. APs wurden jedoch auch häufig mit schwerwiegenden metabolischen Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme und Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht, wobei jüngere Bevölkerungsgruppen überproportional betroffen waren. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass junge Personen, die mit diesen Mitteln behandelt wurden, ein hohes Risiko für eine Glukose-Dysregulation aufweisen, einschließlich höherer Raten von Prädiabetes, wobei signifikante Zusammenhänge zwischen der Verwendung von AP und Insulinresistenz festgestellt wurden. Aufgrund der besorgniserregenden Prävalenz dieser AP-Stoffwechseleffekte wird es wichtig, die Mechanismen weiter aufzuklären, die den AP-Effekten auf den Glukosestoffwechsel zugrunde liegen, die noch wenig verstanden sind. Ein möglicher zugrunde liegender Mechanismus ist Insulin, von dem festgestellt wurde, dass es die Glukoseproduktion der Leber (Leber) durch Insulinrezeptoren im Gehirn reguliert. Diese Insulinrezeptoren spielen auch eine Rolle beim neuronalen Wachstum und Gedächtnis oder allgemeiner bei der Kognition. Vorläufige Daten in Rattenmodellen haben gezeigt, dass das AP Olanzapin (OLA) die Fähigkeit eines zentralen Insulinstimulus (der auf der Ebene des Gehirns wirkt) hemmt, die endogene Glukoseproduktion (EGP) zu verringern, was diesen Mechanismus zu einem Hauptziel für die Übertragung von Nagetieren macht Modelle für die Humanforschung. Darüber hinaus wurde die intranasale Verabreichung von Insulin (INI) (ein analoger zentraler Insulinstimulus) wiederholt mit einer verbesserten kognitiven Leistung für das verbale Gedächtnis und visuell-räumliche Funktionen bei Menschen in Verbindung gebracht. Angesichts dieser Ergebnisse und mit dem Ziel der translationalen Forschung wird die vorliegende Studie die Wirkungen von OLA bei gesunden menschlichen Freiwilligen untersuchen, einschließlich: (a) der Fähigkeit von INI, EGP während einer euglykämischen Klemme der Bauchspeicheldrüse (PEC; ein Glukosestoffwechsel- und Insulinverfahren) zu reduzieren; und (b) die Fähigkeit von INI, die kognitive Leistungsfähigkeit zu verbessern. Genauer gesagt geht die vorliegende Studie von folgenden Hypothesen aus:
- INI wird mit einer Abnahme des EGP im Vergleich zu intranasalem Placebo (INP) assoziiert sein, gemessen durch den PEC. Dieser Effekt wird gehemmt, wenn OLA gleichzeitig verabreicht wird.
- Die OLA-Verabreichung wird im Vergleich zu Placebo (PL) mit Abnahmen der kognitiven Messungen (d. h. des visuell-räumlichen und verbalen Gedächtnisses) in Verbindung gebracht. Darüber hinaus wird die gleichzeitige Verabreichung von OLA die vorteilhaften Wirkungen von INI auf die Kognition blockieren, die zuvor durch andere Studien unterstützt wurden.
- INI wird zu adaptiven Veränderungen der neurochemischen und neurohämodynamischen Messungen führen, wie sie unter Verwendung von MRT-Bildgebungstechniken untersucht wurden.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Das Hauptziel der Studie ist die Untersuchung, ob eine Einzeldosis von OLA, die jungen gesunden Freiwilligen während PECs verabreicht wird, die Aktivität eines zentralen Insulinstimulus (d. h. INI) hemmen kann, um die endogene Glukoseproduktion zu reduzieren. Zweitens versucht diese Studie in einem explorativen Arm zu untersuchen, ob eine Einzeldosis von OLA Verbesserungen im Zusammenhang mit der INI-Verabreichung in bestimmten kognitiven Bereichen (visuell-räumliches und verbales Gedächtnis) hemmen kann. Darüber hinaus wird die Studie auch die Auswirkungen von Insulin und OLA auf neurochemische und neurohämodynamische Messungen untersuchen, die durch MRT-Bildgebungstechniken erhalten werden.
Um diese Ziele zu erreichen, wird diese Studie zwei separate und parallele Arme haben – einen metabolischen PEC-Arm zur Untersuchung der primären Hypothese und einen MRT-Bildgebungs- und kognitiven Testarm zur Untersuchung der beiden sekundären Hypothesen.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Ontario
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Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2C4
- University Health Network - Toronto General Hospital
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Toronto, Ontario, Kanada, M5T 1R8
- Center for Addiction and Mental Health
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Gesunde, nicht übergewichtige Freiwillige
- Alter: 17 bis 45
Ausschlusskriterien:
- Vorgeschichte einer aktuellen oder vergangenen psychiatrischen Erkrankung (gemäß Mini International Neuropsychiatric Interview [MINI])
- Linkshändigkeit (nur für den kognitiven und MRT-Arm)
- Prädiabetes oder Diabetes (Nüchternglukose ≥6,0 mmol/l oder Einnahme von Antidiabetika);
- Nachweis einer gestörten Glukosetoleranz beim oGTT-Screening
- Familiengeschichte von Diabetes
- Verwendung von Gewichtsreduzierungsmitteln oder anderen Medikamenten nach Ermessen des PI
- Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder AST> 2-fache Obergrenze des Normalwerts
- Geschichte der Nierenerkrankung
- Größeres medizinisches oder chirurgisches Ereignis innerhalb der letzten 6 Monate
- Jeder Zustand, der die sichere Erfassung von MRT-Daten beeinträchtigt, wie Metallimplantate, Herzschrittmacher, Cochlea-Implantate, Klaustrophobie usw. (nur für die kognitive und MRT-Komponente)
- Schwangerschaft und/oder Stillzeit
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
- Maskierung: Doppelt
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Kognitiver und MRT-Arm
Dieser Arm umfasst einen Screening-Besuch 1 und einen Screening-Besuch 2, um die Eignung zu beurteilen. Dieser Arm umfasst einen MRT-Scan und kognitive Tests bei den Besuchen 1 bis 4. Die Besuche 1 bis 4 bestehen jeweils aus 3 Tagen (Tag 0, Tag 1 und Tag 2). Olanzapin 2,5 mg (oder Placebo) wird in Dosen von 5 mg am Tag 0 und 10 mg am Tag 1 verabreicht. Kognitive Tests und MRT-Scans finden dann am Tag 2 statt. Am Tag 2 wird dem Teilnehmer auch randomisiert entweder intranasales Insulin/Insulin Lispro 100 UNT/ML (oder Kochsalz-Placebo) verabreicht, bevor die MRT-Bildgebung und der kognitive Test durchgeführt werden. |
Olanzapin-Kapseln (2,5 mg) werden mit den folgenden Dosierungsschemata für jeden Arm verabreicht:
Andere Namen:
Placebo-Kapseln, die optisch mit denen identisch sind, die Olanzapin enthalten, werden nach demselben Dosierungsschema für jeden Arm verabreicht.
Andere Namen:
Intranasales Insulinspray (oder Placebo) wird an Tag 2 für jeden Arm verabreicht. Für den metabolischen Arm: 40 IE intranasales Insulin lispro werden zum Zeitpunkt 0 während des euglykämischen Pankreas-Clamp-Verfahrens verabreicht. Für den kognitiven Arm: 160 IE intranasales Insulin lispro werden am Tag 2 gegen 11:00 Uhr vor der MRT-Bildgebung und den kognitiven Testverfahren verabreicht.
Andere Namen:
Placebo-Spray mit Kochsalzlösung, das optisch mit dem intranasalen Insulinspray identisch ist, wird am Tag 2 für jeden Arm gemäß den gleichen Dosierungsplänen verabreicht.
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Experimental: Stoffwechselarm
Dieser Arm umfasst einen Screening-Besuch 1 und einen Screening-Besuch 2 zur Beurteilung der Eignung. Dieser Arm umfasst dann das euglykämische Pankreas-Clamp-Verfahren bei den Besuchen 1 bis 3. Die Besuche 1 bis 3 bestehen jeweils aus 3 Tagen (Tag 0, Tag 1 und Tag 2). Olanzapin 2,5 mg (oder Placebo) wird in Dosen von 5 mg am Tag 0, 7,5 mg am Tag 1 und 10 mg am Tag 2 verabreicht. Tag 2 besteht aus der letzten Dosis Olanzapin (oder Placebo) und dem euglykämischen Pankreas-Clamp-Verfahren sowie anderen Beurteilungsverfahren. Am zweiten Tag wird der Teilnehmer ebenfalls randomisiert und erhält während des euglykämischen Pankreas-Clamp-Verfahrens entweder intranasales Insulin/Insulin Lispro 100 UNT/ML (oder Kochsalzlösung-Placebo). |
Olanzapin-Kapseln (2,5 mg) werden mit den folgenden Dosierungsschemata für jeden Arm verabreicht:
Andere Namen:
Placebo-Kapseln, die optisch mit denen identisch sind, die Olanzapin enthalten, werden nach demselben Dosierungsschema für jeden Arm verabreicht.
Andere Namen:
Intranasales Insulinspray (oder Placebo) wird an Tag 2 für jeden Arm verabreicht. Für den metabolischen Arm: 40 IE intranasales Insulin lispro werden zum Zeitpunkt 0 während des euglykämischen Pankreas-Clamp-Verfahrens verabreicht. Für den kognitiven Arm: 160 IE intranasales Insulin lispro werden am Tag 2 gegen 11:00 Uhr vor der MRT-Bildgebung und den kognitiven Testverfahren verabreicht.
Andere Namen:
Placebo-Spray mit Kochsalzlösung, das optisch mit dem intranasalen Insulinspray identisch ist, wird am Tag 2 für jeden Arm gemäß den gleichen Dosierungsplänen verabreicht.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Endogene Glukoseproduktion: Pankreas-Euglykämische Klammerexperimente
Zeitfenster: Besuche 1–3 (12–16 Wochen) für den Stoffwechselarm
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Teilnehmer am Stoffwechselarm werden vier pankreatische euglykämische Klammerverfahren (PEC) durchführen.
Der PEC misst Veränderungen in der Fähigkeit von INI, die endogene Glukoseproduktion (EGP; das primäre Ergebnismaß) im Vergleich zu INP und dem Vorhandensein von OLA (oder PL) zu reduzieren.
EGP spiegelt sich in den Dextrose-Infusionsraten (InFR) wider, die während der PEC unter allen Behandlungsbedingungen gemessen werden.
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Besuche 1–3 (12–16 Wochen) für den Stoffwechselarm
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Veränderungen der kognitiven Funktion: MRT-Scans über die 4 Besuchsbedingungen hinweg
Zeitfenster: Besuche 1-4 (9-18 Wochen) für den kognitiven Arm
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Die Teilnehmer des kognitiven Arms führen 4 MRT-Scans durch, die Intra-Scanner-Tests umfassen, um Veränderungen der kognitiven Funktion unter Randomisierungsbedingungen zu bewerten.
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Besuche 1-4 (9-18 Wochen) für den kognitiven Arm
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Oraler Glukosetoleranz-Test
Zeitfenster: Screening-Besuch 2 (1-2 Wochen) für beide Arme
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Nach der Entnahme von Ausgangsproben wird ein Standard-Glukosegetränk (75 mg) oral verabreicht, und 2 Stunden nach Verabreichung des Glukosegetränks wird eine Blutprobe von Insulin und Glukose entnommen.
Seren, die während dieses Verfahrens gesammelt werden, umfassen Nüchtern-Glukose und Nüchtern-Insulin im Zusammenhang mit Gewichtszunahme und Glukosestoffwechsel.
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Screening-Besuch 2 (1-2 Wochen) für beide Arme
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Margaret K Hahn, PhD, MD, Centre for Addiction and Mental Health
- Hauptermittler: Satya Dash, MD, PhD, University Health Network, Toronto General Hospital
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 075/2017
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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