Estudo Insulina Intranasal e Olanzapina em Voluntários Saudáveis (INI/OLA)
Efeito dos Antipsicóticos na Ação Central da Insulina em Relação ao Metabolismo da Glicose e Cognição em Voluntários Saudáveis
Medicamentos antipsicóticos (AP) são considerados o tratamento padrão-ouro para transtornos psicóticos, incluindo esquizofrenia. No entanto, os APs também têm sido comumente associados a efeitos adversos metabólicos graves, incluindo ganho de peso e diabetes tipo 2, com populações mais jovens afetadas de forma desproporcional. Além disso, indivíduos jovens tratados com esses agentes também apresentam alto risco de desregulação da glicose, incluindo taxas mais altas de pré-diabetes, com associações significativas encontradas entre o uso de AP e a resistência à insulina. Devido à relativa prevalência desses efeitos metabólicos do AP, torna-se importante elucidar os mecanismos subjacentes aos efeitos do AP no metabolismo da glicose, que ainda são pouco compreendidos. Um mecanismo subjacente potencial é a insulina, que regula a produção de glicose hepática (fígado) por meio de receptores de insulina no cérebro. Esses receptores de insulina também desempenham um papel no crescimento neuronal e na memória, ou mais amplamente, na cognição. Dados preliminares em modelos de ratos demonstraram que a olanzapina AP (OLA) inibe a capacidade de um estímulo central de insulina (agindo no nível do cérebro) para diminuir a produção endógena de glicose (EGP), tornando esse mecanismo um alvo principal para traduzir de roedores modelos para a pesquisa humana. Além disso, a administração de insulina intranasal (INI) (um estímulo análogo à insulina central) tem sido repetidamente associada a um melhor desempenho cognitivo para memória verbal e funções visuoespaciais em humanos. Dadas essas descobertas e com o objetivo de pesquisa translacional, o presente estudo investigará os efeitos do OLA em voluntários humanos saudáveis, incluindo: (a) a capacidade do INI de reduzir o EGP durante um clamp euglicêmico pancreático (PEC; um procedimento de metabolismo da glicose e insulina); e (b) a capacidade do INI de melhorar o desempenho cognitivo. Mais especificamente, o presente estudo levanta a hipótese de que:
- O INI será associado a uma diminuição no EGP em relação ao placebo intranasal (INP), conforme medido pelo PEC. Este efeito será inibido se o OLA for coadministrado.
- A administração de OLA será associada a decréscimos nas medidas cognitivas (isto é, memória visuoespacial e verbal) em comparação com o placebo (PL). Além disso, a coadministração de OLA bloqueará os efeitos benéficos do INI na cognição, previamente apoiados por outros estudos.
- O INI resultará em mudanças adaptativas nas medidas neuroquímicas e neuro-hemodinâmicas conforme estudadas usando técnicas de imagem de ressonância magnética.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O objetivo principal do estudo é examinar se uma única dose de OLA administrada a jovens voluntários saudáveis durante PECs pode inibir a atividade de um estímulo central de insulina (ou seja, INI) para reduzir a produção endógena de glicose. Secundariamente, em um braço exploratório, este estudo procura examinar se uma única dose de OLA pode inibir melhorias associadas à administração de INI em domínios cognitivos específicos (visuoespacial e memória verbal). Além disso, o estudo também explorará os efeitos da insulina e do OLA nas medidas neuroquímicas e neuro-hemodinâmicas obtidas por meio de técnicas de ressonância magnética.
Para atingir esses objetivos, este estudo terá dois braços separados e paralelos - um braço PEC metabólico para estudar a hipótese primária e um braço de ressonância magnética e testes cognitivos para estudar as duas hipóteses secundárias.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2C4
- University Health Network - Toronto General Hospital
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Toronto, Ontario, Canadá, M5T 1R8
- Center for Addiction and Mental Health
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Voluntários saudáveis não obesos
- Idade: 17 a 45
Critério de exclusão:
- História de doença psiquiátrica atual ou passada (de acordo com o Mini International Neuropsychiatric Interview [MINI])
- Canhoto (apenas para o braço cognitivo e ressonância magnética)
- Pré-diabetes ou diabetes (glicemia de jejum ≥6,0mmol/L ou uso de antidiabético);
- Evidência de intolerância à glicose na triagem OGTT
- História familiar de diabetes
- Uso de agentes redutores de peso ou outros medicamentos com base no critério do PI
- História de doença hepática ou AST > 2 vezes o limite superior do normal
- Histórico de doença renal
- Grande evento médico ou cirúrgico nos últimos 6 meses
- Qualquer condição que interfira na aquisição segura de dados de ressonância magnética, como implantes metálicos, marca-passos, implantes cocleares, claustrofobia, etc. (somente para o componente cognitivo e de ressonância magnética)
- Gravidez e/ou amamentação
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço Cognitivo e MRI
Este braço inclui uma visita de triagem 1 e uma visita de triagem 2 para avaliar a elegibilidade. Este braço inclui uma ressonância magnética e testes cognitivos nas visitas 1 a 4. As visitas 1 a 4 consistem em 3 dias cada (dia 0, dia 1 e dia 2). Olanzapina 2,5mg (ou placebo) será administrada em doses de 5mg no dia 0 e 10mg no dia 1. O teste cognitivo e a ressonância magnética ocorrem no dia 2. No dia 2, o participante também é randomizado e administrado com insulina intranasal/Insulina Lispro 100 UNT/ML (ou placebo salino) antes de realizar a imagem de ressonância magnética e o teste cognitivo. |
As cápsulas de olanzapina (2,5 mg) serão administradas com os seguintes esquemas de dosagem para cada braço:
Outros nomes:
Cápsulas de placebo visualmente idênticas às que contêm olanzapina serão administradas de acordo com o mesmo esquema de dosagem para cada braço.
Outros nomes:
O spray de insulina intranasal (ou placebo) será administrado no dia 2 para cada braço. Para o braço metabólico: 40 UI de insulina lispro intranasal serão administradas no ponto de tempo 0 durante o procedimento de clamp euglicêmico pancreático. Para o braço cognitivo: 160 UI de insulina lispro intranasal serão administrados por volta das 11h no dia 2 antes dos procedimentos de imagem de ressonância magnética e testes cognitivos.
Outros nomes:
O spray salino placebo visualmente idêntico ao spray de insulina intranasal será administrado no dia 2 para cada braço de acordo com os mesmos esquemas de dosagem.
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Experimental: Braço Metabólico
Este braço inclui uma visita de triagem 1 e uma visita de triagem 2 para avaliar a elegibilidade. Este braço inclui então o procedimento de clamp euglicêmico pancreático nas visitas 1 a 3. As visitas 1 a 3 consistem cada uma em 3 dias (dia 0, dia 1 e dia 2). Olanzapina 2,5mg (ou placebo) será administrada em doses de 5mg no dia 0, 7,5mg no dia 1 e 10mg no dia 2. O dia 2 consiste na dose final de olanzapina (ou placebo) e no procedimento de clamp euglicêmico pancreático e outros procedimentos de avaliação. No dia 2, o participante também é randomizado e administrado com insulina intranasal/Insulina Lispro 100 UNT/ML (ou placebo salino) durante o procedimento de clamp euglicêmico pancreático. |
As cápsulas de olanzapina (2,5 mg) serão administradas com os seguintes esquemas de dosagem para cada braço:
Outros nomes:
Cápsulas de placebo visualmente idênticas às que contêm olanzapina serão administradas de acordo com o mesmo esquema de dosagem para cada braço.
Outros nomes:
O spray de insulina intranasal (ou placebo) será administrado no dia 2 para cada braço. Para o braço metabólico: 40 UI de insulina lispro intranasal serão administradas no ponto de tempo 0 durante o procedimento de clamp euglicêmico pancreático. Para o braço cognitivo: 160 UI de insulina lispro intranasal serão administrados por volta das 11h no dia 2 antes dos procedimentos de imagem de ressonância magnética e testes cognitivos.
Outros nomes:
O spray salino placebo visualmente idêntico ao spray de insulina intranasal será administrado no dia 2 para cada braço de acordo com os mesmos esquemas de dosagem.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Produção Endógena de Glicose: Experimentos de Clamp Euglicêmico Pancreático
Prazo: Visitas 1-3 (12-16 semanas) para o braço metabólico
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Os participantes no braço metabólico completarão quatro procedimentos de clamp euglicêmico pancreático (PEC).
O PEC medirá as alterações na capacidade do INI de reduzir a produção endógena de glicose (EGP; a medida de resultado primário) em relação ao INP e à presença de OLA (ou PL).
O EGP será refletido nas taxas de infusão de dextrose (InFR) medidas durante o PEC em todas as condições de tratamento.
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Visitas 1-3 (12-16 semanas) para o braço metabólico
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alterações no funcionamento cognitivo: exames de ressonância magnética nas 4 condições de visita
Prazo: Visitas 1-4 (9-18 semanas) para o braço cognitivo
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Os participantes no braço cognitivo completarão 4 varreduras de ressonância magnética que incluirão testes intra-scanner para avaliar mudanças no funcionamento cognitivo em condições de randomização.
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Visitas 1-4 (9-18 semanas) para o braço cognitivo
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Teste oral de tolerância à glicose
Prazo: Visita de triagem 2 (1-2 semanas) para ambos os braços
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Após a coleta de amostras de linha de base, uma bebida padrão de glicose (75 mg) é administrada por via oral e uma amostra de sangue de insulina e glicose é obtida 2 horas após a administração da bebida de glicose.
Os soros que serão coletados durante este procedimento incluem glicose em jejum e insulina em jejum relacionada ao ganho de peso e metabolismo da glicose.
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Visita de triagem 2 (1-2 semanas) para ambos os braços
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Margaret K Hahn, PhD, MD, Centre for Addiction and Mental Health
- Investigador principal: Satya Dash, MD, PhD, University Health Network, Toronto General Hospital
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 075/2017
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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