Estudio de insulina intranasal y olanzapina en voluntarios sanos (INI/OLA)
Efecto de los antipsicóticos sobre la acción de la insulina central en relación con el metabolismo de la glucosa y la cognición en voluntarios sanos
Los medicamentos antipsicóticos (AP) se consideran el tratamiento estándar de oro para los trastornos psicóticos, incluida la esquizofrenia. Sin embargo, los AP también se han asociado comúnmente con efectos adversos metabólicos graves, incluido el aumento de peso y la diabetes tipo 2, y las poblaciones más jóvenes se ven afectadas de manera desproporcionada. Además, también se ha encontrado que los individuos jóvenes tratados con estos agentes tienen un alto riesgo de desregulación de la glucosa, incluidas tasas más altas de prediabetes, con asociaciones significativas encontradas entre el uso de AP y la resistencia a la insulina. Debido a la prevalencia preocupante de estos efectos metabólicos de AP, se vuelve importante dilucidar más los mecanismos subyacentes a los efectos de AP sobre el metabolismo de la glucosa, que aún no se conocen bien. Un posible mecanismo subyacente es la insulina, que se ha descubierto que regula la producción de glucosa hepática (hígado) a través de los receptores de insulina en el cerebro. Estos receptores de insulina también desempeñan un papel en el crecimiento neuronal y la memoria, o más ampliamente, la cognición. Los datos preliminares en modelos de rata han demostrado que la olanzapina AP (OLA) inhibe la capacidad de un estímulo de insulina central (que actúa a nivel del cerebro) para disminuir la producción endógena de glucosa (EGP), lo que convierte a este mecanismo en un objetivo principal para traducir de roedores modelos para la investigación humana. Además, la administración de insulina intranasal (INI) (un estímulo de insulina central análogo) se ha asociado repetidamente con un mejor rendimiento cognitivo para la memoria verbal y las funciones visuoespaciales en humanos. Teniendo en cuenta estos hallazgos y con el objetivo de la investigación traslacional, el presente estudio investigará los efectos de OLA en voluntarios humanos sanos, incluidos: (a) la capacidad de INI para reducir la EGP durante un pinzamiento euglucémico pancreático (PEC; un procedimiento de insulina y metabolismo de la glucosa); y (b) la capacidad de INI para mejorar el rendimiento cognitivo. Más específicamente, el presente estudio plantea la hipótesis de que:
- INI se asociará con una disminución en EGP en relación con el placebo intranasal (INP) según lo medido por el PEC. Este efecto se inhibirá si se administra conjuntamente OLA.
- La administración de OLA se asociará con disminuciones en las medidas cognitivas (es decir, memoria visuoespacial y verbal) en comparación con el placebo (PL). Además, la coadministración de OLA bloqueará los efectos beneficiosos de INI sobre la cognición respaldados previamente por otros estudios.
- INI dará como resultado cambios adaptativos en las medidas neuroquímicas y neurohemodinámicas según lo estudiado usando técnicas de imágenes de MRI.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El objetivo principal del estudio es examinar si una dosis única de OLA administrada a voluntarios jóvenes sanos durante las PEC puede inhibir la actividad de un estímulo de insulina central (es decir, INI) para reducir la producción de glucosa endógena. En segundo lugar, en un brazo exploratorio, este estudio busca examinar si una sola dosis de OLA puede inhibir las mejoras asociadas con la administración de INI en dominios cognitivos específicos (memoria visoespacial y verbal). Además, el estudio también explorará los efectos de la insulina y OLA en las medidas neuroquímicas y neurohemodinámicas obtenidas a través de técnicas de imágenes por resonancia magnética.
Para lograr estos objetivos, este estudio tendrá dos brazos separados y paralelos: un brazo de PEC metabólico para estudiar la hipótesis principal y un brazo de pruebas cognitivas e imágenes de resonancia magnética para estudiar las dos hipótesis secundarias.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2C4
- University Health Network - Toronto General Hospital
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Toronto, Ontario, Canadá, M5T 1R8
- Center for Addiction and Mental Health
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Voluntarios sanos no obesos
- Edad: 17 a 45
Criterio de exclusión:
- Antecedentes de enfermedad psiquiátrica actual o pasada (según Mini International Neuropsychiatric Interview [MINI])
- Zurdo (solo para el brazo cognitivo y de resonancia magnética)
- Prediabetes o diabetes (glucosa en ayunas ≥6,0mmol/L o uso de antidiabéticos);
- Evidencia de alteración de la tolerancia a la glucosa en la OGTT de detección
- Antecedentes familiares de diabetes
- Uso de agentes reductores de peso u otros medicamentos según el criterio del PI
- Antecedentes de enfermedad hepática o AST > 2 veces el límite superior de lo normal
- Historia de la enfermedad renal
- Evento médico o quirúrgico importante en los últimos 6 meses
- Cualquier condición que interfiera con la adquisición segura de datos de resonancia magnética, como implantes metálicos, marcapasos, implantes cocleares, claustrofobia, etc. (solo para el componente cognitivo y de resonancia magnética)
- Embarazo y/o lactancia
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo cognitivo y de resonancia magnética
Este brazo incluye una visita de selección 1 y una visita de selección 2 para evaluar la elegibilidad. Este brazo incluye una resonancia magnética y pruebas cognitivas en las visitas 1 a 4. Las visitas 1 a 4 cada una consta de 3 días (día 0, día 1 y día 2). Se administrará 2,5 mg de olanzapina (o placebo) en dosis de 5 mg el día 0 y de 10 mg el día 1. Luego, las pruebas cognitivas y la resonancia magnética se realizan el día 2. El día 2, el participante también se asigna al azar y se le administra insulina intranasal/insulina Lispro 100 UNT/ML (o placebo salino) antes de realizar la resonancia magnética y las pruebas cognitivas. |
Las cápsulas de olanzapina (2,5 mg) se administrarán con los siguientes programas de dosificación para cada brazo:
Otros nombres:
Las cápsulas de placebo visualmente idénticas a las que contienen olanzapina se administrarán de acuerdo con el mismo programa de dosificación para cada brazo.
Otros nombres:
El aerosol de insulina intranasal (o placebo) se administrará el día 2 para cada brazo. Para el brazo metabólico: se administrarán 40 UI de insulina lispro intranasal en el punto de tiempo 0 durante el procedimiento de pinzamiento euglucémico pancreático. Para el brazo cognitivo: se administrarán 160 UI de insulina lispro intranasal alrededor de las 11 a. m. del día 2 antes de los procedimientos de prueba cognitiva y de imágenes por resonancia magnética.
Otros nombres:
El aerosol de solución salina de placebo, visualmente idéntico al aerosol de insulina intranasal, se administrará el día 2 para cada brazo de acuerdo con los mismos programas de dosificación.
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Experimental: Brazo metabólico
Este brazo incluye una visita de selección 1 y una visita de selección 2 para evaluar la elegibilidad. Este brazo luego incluye el procedimiento de pinzamiento euglucémico pancreático en las visitas 1 a 3. Las visitas 1 a 3 constan cada una de 3 días (día 0, día 1 y día 2). Se administrará 2,5 mg de olanzapina (o placebo) en dosis de 5 mg el día 0, 7,5 mg el día 1 y 10 mg el día 2. El día 2 consiste en la dosis final de olanzapina (o placebo) y el procedimiento de pinzamiento euglucémico pancreático y otros procedimientos de evaluación. El día 2, el participante también se aleatoriza y se le administra insulina intranasal/insulina Lispro 100 UNT/ML (o placebo de solución salina) durante el procedimiento de pinzamiento euglucémico pancreático. |
Las cápsulas de olanzapina (2,5 mg) se administrarán con los siguientes programas de dosificación para cada brazo:
Otros nombres:
Las cápsulas de placebo visualmente idénticas a las que contienen olanzapina se administrarán de acuerdo con el mismo programa de dosificación para cada brazo.
Otros nombres:
El aerosol de insulina intranasal (o placebo) se administrará el día 2 para cada brazo. Para el brazo metabólico: se administrarán 40 UI de insulina lispro intranasal en el punto de tiempo 0 durante el procedimiento de pinzamiento euglucémico pancreático. Para el brazo cognitivo: se administrarán 160 UI de insulina lispro intranasal alrededor de las 11 a. m. del día 2 antes de los procedimientos de prueba cognitiva y de imágenes por resonancia magnética.
Otros nombres:
El aerosol de solución salina de placebo, visualmente idéntico al aerosol de insulina intranasal, se administrará el día 2 para cada brazo de acuerdo con los mismos programas de dosificación.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Producción endógena de glucosa: experimentos de pinzamiento euglucémico pancreático
Periodo de tiempo: Visitas 1-3 (12-16 semanas) para el brazo metabólico
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Los participantes en el brazo metabólico completarán cuatro procedimientos de pinzamiento euglucémico pancreático (PEC).
El PEC medirá los cambios en la capacidad de INI para reducir la producción de glucosa endógena (EGP; la medida de resultado primaria) en relación con INP y la presencia de OLA (o PL).
La EGP se reflejará en las tasas de infusión de dextrosa (InFR) medidas durante la PEC en todas las condiciones de tratamiento.
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Visitas 1-3 (12-16 semanas) para el brazo metabólico
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambios en el funcionamiento cognitivo: resonancias magnéticas en las 4 condiciones de visita
Periodo de tiempo: Visitas 1-4 (9-18 semanas) para el brazo cognitivo
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Los participantes en el brazo cognitivo completarán 4 resonancias magnéticas que incluirán pruebas dentro del escáner para evaluar los cambios en el funcionamiento cognitivo en las condiciones de aleatorización.
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Visitas 1-4 (9-18 semanas) para el brazo cognitivo
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Test oral de tolerancia a la glucosa
Periodo de tiempo: Visita de selección 2 (1-2 semanas) para ambos brazos
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Después de la recolección de muestras de referencia, se administra una bebida de glucosa estándar (75 mg) por vía oral y se obtiene una muestra de sangre de insulina y glucosa 2 horas después de administrar la bebida de glucosa.
Los sueros que se recolectarán durante este procedimiento incluyen glucosa en ayunas e insulina en ayunas relacionadas con el aumento de peso y el metabolismo de la glucosa.
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Visita de selección 2 (1-2 semanas) para ambos brazos
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Margaret K Hahn, PhD, MD, Centre for Addiction and Mental Health
- Investigador principal: Satya Dash, MD, PhD, University Health Network, Toronto General Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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- 075/2017
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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