Studie mit Paclitaxel +/- Ramucirumab bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Ösophagus nach vorheriger Therapie (RAMOS)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung;

2. Männlich oder weiblich* ≥ 18 Jahre; Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Studie und für 6 Monate nach Beendigung der Ramucirumab-Behandlung eine angemessene Verhütung anzuwenden (angemessene Verhütung ist definiert als chirurgische Sterilisation (z. B. bilaterale Eileiterunterbindung, Vasektomie), hormonelle Verhütung (implantierbar, Pflaster, orale ) und Doppelbarrieremethoden (jede Doppelkombination aus: Spirale, Kondom für Mann oder Frau mit spermizidem Gel, Diaphragma, Schwamm, Portiokappe)). Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben.

   *Es liegen keine Daten vor, die auf eine besondere Geschlechterverteilung hindeuten. Daher werden die Patienten geschlechtsunabhängig in die Studie aufgenommen.

3. Histologisch gesichertes Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre

   • Erwachsene Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, die einer potenziell kurativen Resektion nicht zugänglich sind und die auf eine vorherige Platin/Fluoropyrimidin-Kombinationstherapie nicht ansprechen oder diese nicht vertragen. Die Definition von feuerfest sollte wie folgt definiert werden:
   • Patienten, deren PD oder Rezidiv durch Bildgebung während ihrer anfänglichen Chemotherapie (einschließlich Radiochemotherapie) oder innerhalb von 8 Wochen nach der letzten Chemotherapiedosis bestätigt wurde, werden als „refraktär“ bewertet.
   • Patienten nach radikaler Resektion in Verbindung mit Chemotherapie, einschließlich neoadjuvanter/adjuvanter Therapie und Radiochemotherapie, deren Rezidiv durch Bildgebung innerhalb von 24 Wochen nach der letzten Dosis der Chemotherapie bestätigt wurde, werden als „refraktär“ eingestuft.
4. Messbare oder nicht messbare, aber auswertbare Erkrankung, die anhand der Richtlinien in RECIST 1.1 bestimmt und innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung bestätigt wurde
5. ECOG-Leistungsstatus 0-1;
6. Lebenserwartung > 12 Wochen;

7. Angemessene hämatologische, hepatische und renale Funktionen:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;
   • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l;
   • Hämoglobin ≥9 g/dl (5,58 mmol/l
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-mal die obere Normalgrenze (UNL)
   • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL ohne Lebermetastasen oder ≤ 5 x UNL mit Lebermetastasen; AP ≤ 5 x UNL
   • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance (gemessen über 24-Stunden-Urinsammlung) ≥ 40 ml/Minute (d. h., wenn Serum-Kreatinin > 1,5-mal die ULN ist, eine 24-Stunden-Urinsammlung zur Berechnung des Kreatinins Freigabe muss durchgeführt werden)
   • Proteingehalt im Urin ≤1+ auf Teststreifen oder Routine-Urinanalyse (UA; wenn Urinteststreifen oder Routineanalyse ≥2+ ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung für Protein <1000 mg Protein in 24 Stunden nachweisen, um die Teilnahme an diesem Protokoll zu ermöglichen).
   • Angemessene Gerinnungsfunktion gemäß Definition der International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 5 Sekunden über der ULN (es sei denn, Sie erhalten eine Antikoagulationstherapie). Patienten unter Volldosis-Antikoagulation müssen eine stabile Dosis (Mindestdauer 14 Tage) eines oralen Antikoagulans oder niedermolekularen Heparins (LMWH) erhalten. Patienten, die Warfarin/Phenprocoumon erhalten, müssen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie auf niedermolekulares Heparin umgestellt werden und einen INR ≤ 3,0 aufweisen. Bei Heparin und LMWH sollte keine aktive Blutung (d. h. keine Blutung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie) oder ein pathologischer Zustand vorliegen, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (z. B. Tumor mit großen Gefäßen oder bekannten Varizen). .
8. Fähigkeit, geplante Bewertungen und das Management von Toxizitäten einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Anderer Tumortyp als Plattenepithelkarzinom (z. Leiomyosarkom, Lymphom) oder einer zweiten Krebserkrankung, außer bei Patienten mit Plattenepithel- oder Basalzellkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, die wirksam behandelt wurden. Patienten, die mindestens 5 Jahre kurativ behandelt und krankheitsfrei sind, werden vor der Aufnahme mit dem Sponsor besprochen.
2. Patienten mit erheblicher Mangelernährung, die eine intravenöse Hyperalimentation erhalten oder eine kontinuierliche Infusionstherapie mit Krankenhausaufenthalt benötigen.
3. Patienten mit offensichtlicher Tumorinvasion an Organen, die sich neben der Erkrankung der Speiseröhre befinden. Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie eine Stenttherapie in der Speiseröhre oder den Atemwegen erhalten.
4. Gleichzeitige chronische systemische Immuntherapie, Chemotherapie oder Hormontherapie, die nicht im Studienprotokoll angegeben ist.
5. Vorherige Therapie mit PaclitaxeI
6. Aktuelle Behandlung mit einer Krebstherapie ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, es sei denn, es wird eine schnell fortschreitende Erkrankung gemessen
7. Gleichzeitige Behandlung mit einer anderen Krebstherapie
8. Frühere Exposition gegenüber einem VEGF- oder VEGFR-Inhibitor oder einem antiangiogenen Mittel oder vorherige Aufnahme in diese Studie
9. Der Patient wurde innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie einer größeren Operation unterzogen oder innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie einer kleineren Operation/Subkutan-Venenzugangsvorrichtung platziert. Der Patient hat eine elektive oder geplante größere Operation, die im Verlauf der klinischen Studie durchgeführt werden soll.
10. GI-Blutungen Grad 3-4 innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung
11. Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (LE) oder anderen signifikanten Thromboembolien (venöse Port- oder Katheterthrombose oder oberflächliche Venenthrombose werden nicht als „signifikant“ angesehen) während der 3 Monate vor der ersten Dosis der Protokolltherapie –
12. Zirrhose auf einem Level von Child-Pugh B (oder schlimmer) oder Zirrhose (jeden Grades) und eine Vorgeschichte mit hepatischer Enzephalopathie oder klinisch bedeutsamem Aszites infolge einer Zirrhose. Klinisch bedeutsamer Aszites ist definiert als Aszites aufgrund einer Zirrhose, die Diuretika oder Parazentese erfordert.
13. Bekannte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen.
14. Bekannte allergische Reaktion/Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der Bestandteile der Behandlung.
15. Andere schwere Erkrankungen oder Erkrankungen innerhalb der letzten 12 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
16. Alle arteriellen thromboembolischen Ereignisse, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall oder instabile Angina, innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Protokolls.
17. Der Patient hat trotz standardmäßiger medizinischer Behandlung unkontrollierten oder schlecht kontrollierten Bluthochdruck (> 160 mmHg systolisch oder > 100 mmHg diastolisch für > 4 Wochen).
18. Aktive unkontrollierte Infektion.
19. Aktive disseminierte intravaskuläre Gerinnung.
20. Jede andere schwerwiegende Begleiterkrankung oder Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes das Subjekt einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzt oder die Wahrscheinlichkeit der Beurteilung der klinischen Wirkung verringert
21. Vorgeschichte von GI-Perforation/Fistel (innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Protokolltherapie) oder Risikofaktoren für eine Perforation.
22. Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie.
23. Der Patient erhält eine chronische Thrombozytenaggregationshemmung, einschließlich Aspirin, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs, einschließlich Ibuprofen, Naproxen und andere), Dipyridamol oder Clopidogrel oder ähnliche Mittel. Die einmal tägliche Anwendung von Aspirin (maximale Dosis 325 mg/Tag) ist erlaubt.
24. Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn.
25. Bekannter Drogen-/Alkoholmissbrauch.
26. Mangelnde Auflösung aller toxischen Wirkungen (außer Alopezie) einer vorherigen Chemotherapie, vorherigen Strahlentherapie oder eines chirurgischen Eingriffs gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) Grad < 1. Hinweis: Eine Neuropathie aufgrund einer vorherigen Chemotherapie ist zulässig, wenn nicht > NCI Grad II gemäß CTCAE Version 4.0.
27. Schwangere oder stillende Patientinnen oder Frauen, die innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsende schwanger werden möchten.
28. Das Subjekt (männlich oder weiblich) ist nicht bereit, hochwirksame Verhütungsmethoden (gemäß institutionellem Standard) während der Behandlung und für 6 Monate (männlich oder weiblich) nach dem Ende der Behandlung anzuwenden.
29. Patienten mit einer psychiatrischen Erkrankung oder Patienten, die in der Einrichtung des behandelnden Arztes inhaftiert oder beschäftigt sind.