Estudo com Paclitaxel +/- Ramucirumab em Pacientes com Carcinoma de Células Escamosas do Esôfago Após Terapia Prévia (RAMOS)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado;

2. Masculino ou feminino* ≥ 18 anos; As pacientes em idade reprodutiva devem estar dispostas a usar contracepção adequada durante o estudo e por 6 meses após o término do tratamento com ramucirumabe (contracepção apropriada é definida como esterilização cirúrgica (por exemplo, laqueadura bilateral, vasectomia), contracepção hormonal (implantável, adesivo, oral ) e métodos de barreira dupla (qualquer combinação dupla de: DIU, preservativo masculino ou feminino com gel espermicida, diafragma, esponja, capuz cervical)). Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar precisam ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes do início do estudo.

   *Não há dados que indiquem distribuição especial de gênero. Portanto, os pacientes serão incluídos no estudo independentemente do gênero.

3. Carcinoma Espinocelular de Esôfago Comprovado Histologicamente

   • Pacientes adultos com carcinoma de células escamosas metastático ou localmente avançado do esôfago, não passíveis de ressecção potencialmente curativa, que são refratários ou intolerantes à terapia combinada anterior de platina/fluoropirimidina. A definição de refratário deve ser definida da seguinte forma:
   • Os pacientes cuja DP ou recorrência foi confirmada por imagem durante a quimioterapia inicial (incluindo quimiorradiação) ou dentro de 8 semanas após a última dose de quimioterapia serão avaliados como "refratários".
   • Os pacientes após ressecção radical em conjunto com quimioterapia, incluindo terapia neoadjuvante/adjuvante e quimiorradiação, cuja recorrência foi confirmada por imagem dentro de 24 semanas após a última dose de quimioterapia, serão considerados "refratários".
4. Doença mensurável ou não mensurável, mas avaliável, determinada usando as diretrizes do RECIST 1.1, conforme confirmado 28 dias antes da randomização
5. status de desempenho ECOG 0-1;
6. Expectativa de vida > 12 semanas;

7. Funções hematológicas, hepáticas e renais adequadas:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L;
   • Plaquetas ≥ 100 x 109/L;
   • Hemoglobina ≥9 g/dL (5,58 mmol/L
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior normal (UNL)
   • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL na ausência de metástases hepáticas, ou ≤ 5 x UNL na presença de metástases hepáticas; AP ≤ 5 x UNL
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal, ou depuração de creatinina (medida por meio de coleta de urina de 24 horas) ≥40 mL/minuto (ou seja, se a creatinina sérica for >1,5 vezes o LSN, coleta de urina de 24 horas para calcular a creatinina a liberação deve ser realizada)
   • Proteína urinária ≤1+ na vareta ou exame de urina de rotina (AU; se a vareta ou análise de rotina for ≥2+, uma coleta de urina de 24 horas para proteína deve demonstrar <1000 mg de proteína em 24 horas para permitir a participação neste protocolo).
   • Função de coagulação adequada conforme definido pela Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e um tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos acima do LSN (a menos que esteja recebendo terapia de anticoagulação). Pacientes em anticoagulação em dose completa devem estar em dose estável (duração mínima de 14 dias) de anticoagulante oral ou heparina de baixo peso molecular (HBPM). Os pacientes que recebem varfarina/fenprocumon devem mudar para heparina de baixo peso molecular e ter um INR ≤3,0 antes da primeira dose da terapia de protocolo. Para heparina e HBPM não deve haver sangramento ativo (ou seja, nenhum sangramento dentro de 14 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo) ou condição patológica presente que apresente alto risco de sangramento (por exemplo, tumor envolvendo grandes vasos ou varizes conhecidas) .
8. Capacidade de cumprir com as avaliações programadas e com o gerenciamento de toxicidades

Critério de exclusão:

1. Outro tipo de tumor que não o carcinoma escamoso (p. leiomiossarcoma, linfoma) ou um segundo câncer, exceto em pacientes com carcinoma escamoso ou basocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero que foi efetivamente tratado. Pacientes tratados curativamente e livres de doença por pelo menos 5 anos serão discutidos com o patrocinador antes da inclusão.
2. Pacientes com desnutrição significativa que recebem hiperalimentação intravenosa ou necessitam de terapia de infusão contínua com hospitalização.
3. Pacientes com aparente invasão tumoral em órgãos localizados adjacentes à doença esofágica. Os pacientes serão excluídos se estiverem recebendo terapia de stent no esôfago ou no trato respiratório.
4. Terapia imunológica sistêmica crônica concomitante, quimioterapia ou terapia hormonal não indicada no protocolo do estudo.
5. Terapia anterior com paclitaxeI
6. Tratamento atual com qualquer terapia anticancerígena ≤ 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, a menos que a progressão rápida da doença seja medida
7. Tratamento concomitante com qualquer outra terapia anticancerígena
8. Exposição anterior a um inibidor de VEGF ou VEGFR ou qualquer agente antiangiogênico, ou inscrição prévia neste estudo
9. O paciente foi submetido a uma grande cirurgia dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo, ou pequena cirurgia/colocação de dispositivo de acesso venoso subcutâneo dentro de 7 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo. O paciente tem cirurgia de grande porte planejada ou eletiva a ser realizada durante o estudo clínico.
10. Sangramento gastrointestinal de grau 3-4 dentro de 3 meses antes da inscrição
11. Histórico de trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) ou qualquer outro tromboembolismo significativo (porta venosa ou trombose de cateter ou trombose venosa superficial não são considerados "significativos") durante os 3 meses anteriores à primeira dose da terapia de protocolo -
12. Cirrose em nível de Child-Pugh B (ou pior) ou cirrose (qualquer grau) e história de encefalopatia hepática ou ascite clinicamente significativa resultante de cirrose. Ascite clinicamente significativa é definida como ascite de cirrose que requer diuréticos ou paracentese.
13. Metástases cerebrais ou leptomeníngeas conhecidas.
14. Reação alérgica/hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do tratamento.
15. Outras doenças graves ou condições médicas nos últimos 12 meses antes da administração do medicamento em estudo.
16. Quaisquer eventos tromboembólicos arteriais, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou angina instável, dentro de 6 meses antes da primeira dose do protocolo.
17. O paciente tem hipertensão não controlada ou mal controlada (>160 mmHg sistólica ou > 100 mmHg diastólica por >4 semanas), apesar do tratamento médico padrão.
18. Infecção ativa descontrolada.
19. Coagulação intravascular disseminada ativa.
20. Qualquer outra doença concomitante grave ou condição médica que, no julgamento do investigador, torne o sujeito em alto risco de complicação do tratamento ou reduza a probabilidade de avaliar o efeito clínico
21. História prévia de perfuração/fístula gastrointestinal (dentro de 6 meses após a primeira dose da terapia de protocolo) ou fatores de risco para perfuração.
22. Ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo.
23. O paciente está recebendo terapia antiplaquetária crônica, incluindo aspirina, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs, incluindo ibuprofeno, naproxeno e outros), dipiridamol ou clopidogrel ou agentes similares. O uso de aspirina uma vez ao dia (dose máxima de 325 mg/dia) é permitido.
24. Tratamento concomitante com outras drogas experimentais ou participação em outro ensaio clínico com qualquer droga experimental dentro de 30 dias antes do início do tratamento.
25. Abuso conhecido de drogas/abuso de álcool.
26. Falta de resolução de todos os efeitos tóxicos (excluindo alopecia) de quimioterapia anterior, radioterapia anterior ou procedimento cirúrgico para o Instituto Nacional do Câncer (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grau < 1. Nota: A neuropatia devido à quimioterapia anterior é permitida se não > NCI Grau II de acordo com CTCAE versão 4.0.
27. Paciente grávida ou amamentando, ou planejando engravidar dentro de 6 meses após o final do tratamento.
28. Sujeito (homem ou mulher) não está disposto a usar métodos contraceptivos altamente eficazes (por padrão institucional) durante o tratamento e por 6 meses (homem ou mulher) após o término do tratamento.
29. Pacientes com doença psiquiátrica ou pacientes presos ou trabalhando na instituição do médico assistente.