Studie met Paclitaxel +/- Ramucirumab bij patiënten met plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm na eerdere therapie (RAMOS)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming;

2. Man of vrouw* ≥ 18 jaar; Patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling met ramucirumab (passende anticonceptie wordt gedefinieerd als chirurgische sterilisatie (bijv. bilaterale tubaligatie, vasectomie), hormonale anticonceptie (implanteerbaar, pleister, oraal ), en methoden met dubbele barrière (elke dubbele combinatie van: spiraaltje, mannen- of vrouwencondoom met zaaddodende gel, pessarium, sponsje, pessarium)). Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de studie een negatieve zwangerschapstest ondergaan.

   *Er zijn geen gegevens die wijzen op een speciale geslachtsverdeling. Daarom zullen patiënten onafhankelijk van het geslacht in de studie worden opgenomen.

3. Histologisch bewezen plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm

   • Volwassen patiënten met gemetastaseerd of lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm, niet vatbaar voor potentieel curatieve resectie, die refractair zijn voor of intolerant zijn voor eerdere combinatietherapie met platina/fluoropyrimidine. De definitie van vuurvast moet als volgt worden gedefinieerd:
   • Patiënten van wie de ziekte van Parkinson of het recidief door middel van beeldvorming werd bevestigd tijdens hun initiële chemotherapie (inclusief chemoradiatie) of binnen 8 weken na de laatste dosis chemotherapie, zullen als "refractair" worden beoordeeld.
   • Patiënten na radicale resectie in combinatie met chemotherapie, inclusief neoadjuvante/adjuvante therapie en chemoradiatie, bij wie het recidief binnen 24 weken na de laatste dosis chemotherapie door beeldvorming werd bevestigd, zullen als "refractair" worden aangemerkt.
4. Meetbare of niet-meetbare maar evalueerbare ziekte bepaald volgens de richtlijnen in RECIST 1.1 zoals bevestigd binnen 28 dagen vóór randomisatie
5. ECOG-prestatiestatus 0-1;
6. Levensverwachting > 12 weken;

7. Adequate hematologische, lever- en nierfuncties:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;
   • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L;
   • Hemoglobine ≥9 g/dl (5,58 mmol/l
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (UNL)
   • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL bij afwezigheid van levermetastasen, of ≤ 5 x UNL bij aanwezigheid van levermetastasen; AP ≤ 5 x UNL
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal, of creatinineklaring (gemeten via 24-uurs urineverzameling) ≥ 40 ml/minuut (dat wil zeggen, als serumcreatinine >1,5 keer de ULN is, een 24-uurs urineverzameling om creatinine te berekenen ontruiming moet worden uitgevoerd)
   • Urine-eiwit ≤1+ op peilstok of routine urineonderzoek (UA; als urine peilstok of routine-analyse ≥2+ is, moet een 24-uurs urineverzameling voor eiwit <1000 mg eiwit in 24 uur aantonen om deelname aan dit protocol mogelijk te maken).
   • Adequate stollingsfunctie zoals gedefinieerd door International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5, en een partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 5 seconden boven de ULN (tenzij antistollingstherapie wordt gegeven). Patiënten die een volledige dosis antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis (minimale duur 14 dagen) oraal antistollingsmiddel of laagmoleculaire heparine (LMWH) krijgen. Patiënten die warfarine/fenprocoumon krijgen, moeten worden overgeschakeld op laagmoleculaire heparine en een INR ≤ 3,0 hebben voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie. Voor heparine en LMWH mag er geen actieve bloeding zijn (d.w.z. geen bloeding binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de protocoltherapie) of een pathologische aandoening die een hoog risico op bloeding met zich meebrengt (bijvoorbeeld een tumor waarbij grote bloedvaten betrokken zijn of bekende spataderen). .
8. Mogelijkheid om te voldoen aan geplande beoordelingen en het beheer van toxiciteiten

Uitsluitingscriteria:

1. Ander tumortype dan plaveiselcarcinoom (bijv. leiomyosarcoom, lymfoom) of een tweede vorm van kanker, behalve bij patiënten met plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de cervix die effectief is behandeld. Patiënten die curatief zijn behandeld en minimaal 5 jaar ziektevrij zijn, worden vóór opname met de sponsor besproken.
2. Patiënten met significante ondervoeding die intraveneuze hyperalimentatie krijgen of continue infuustherapie met ziekenhuisopname nodig hebben.
3. Patiënten met duidelijke tumorinvasie op organen naast de slokdarmziekte. Patiënten worden uitgesloten als ze stenttherapie krijgen in de slokdarm of luchtwegen.
4. Gelijktijdige chronische systemische immuuntherapie, chemotherapie of hormoontherapie niet aangegeven in het onderzoeksprotocol.
5. Eerdere therapie met paclitaxeI
6. Huidige behandeling met een antikankertherapie ≤ 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, tenzij snel voortschrijdende ziekte wordt gemeten
7. Gelijktijdige behandeling met een andere behandeling tegen kanker
8. Eerdere blootstelling aan een VEGF- of VEGFR-remmer of een anti-angiogeen middel, of eerdere deelname aan dit onderzoek
9. De patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie, of een kleine operatie/plaatsing van een hulpmiddel voor subcutane veneuze toegang binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie. De patiënt ondergaat een electieve of geplande grote operatie die moet worden uitgevoerd in de loop van de klinische studie.
10. Graad 3-4 gastro-intestinale bloeding binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving
11. Geschiedenis van diepe veneuze trombose (DVT), longembolie (PE) of enige andere significante trombo-embolie (veneuze poort of kathetertrombose of oppervlakkige veneuze trombose worden niet als "significant" beschouwd) gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van protocoltherapie-
12. Cirrose op een niveau van Child-Pugh B (of erger) of cirrose (elke graad) en een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie of klinisch relevante ascites als gevolg van cirrose. Klinisch relevante ascites wordt gedefinieerd als ascites door cirrose waarvoor diuretica of paracentese nodig zijn.
13. Bekende hersen- of leptomeningeale metastasen.
14. Bekende allergische/overgevoeligheidsreactie op een van de componenten van de behandeling.
15. Andere ernstige ziekte of medische aandoeningen in de laatste 12 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Alle arteriële trombo-embolische voorvallen, inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident of instabiele angina pectoris, binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het protocol.
17. De patiënt heeft ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie (> 160 mmHg systolisch of > 100 mmHg diastolisch gedurende > 4 weken) ondanks standaard medische behandeling.
18. Actieve ongecontroleerde infectie.
19. Actieve gedissemineerde intravasculaire coagulatie.
20. Elke andere ernstige bijkomende ziekte of medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de proefpersoon een hoog risico op behandelingscomplicaties geeft of de kans op het beoordelen van het klinische effect verkleint
21. Voorgeschiedenis van GI-perforatie/fistel (binnen 6 maanden na de eerste dosis protocoltherapie) of risicofactoren voor perforatie.
22. Ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie.
23. De patiënt krijgt chronische plaatjesaggregatieremmers, waaronder aspirine, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's, waaronder ibuprofen, naproxen en andere), dipyridamol of clopidogrel of soortgelijke middelen. Eenmaal daags aspirinegebruik (maximale dosis 325 mg/dag) is toegestaan.
24. Gelijktijdige behandeling met andere experimentele geneesmiddelen of deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
25. Bekend drugsmisbruik/alcoholmisbruik.
26. Gebrek aan oplossing van alle toxische effecten (exclusief alopecia) van eerdere chemotherapie, eerdere radiotherapie of chirurgische ingreep volgens National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad < 1. Opmerking: Neuropathie als gevolg van eerdere chemotherapie is toegestaan ​​als niet > NCI Grade II volgens CTCAE versie 4.0.
27. Onderwerp zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zwanger te worden binnen 6 maanden na het einde van de behandeling.
28. Proefpersoon (man of vrouw) is niet bereid om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (volgens institutionele standaard) tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden (man of vrouw) na het einde van de behandeling.
29. Patiënten met een psychiatrische aandoening of patiënten die gedetineerd zijn of werken in de instelling van de behandelend arts.