Estudio con paclitaxel +/- ramucirumab en pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago después de una terapia previa (RAMOS)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado;

2. Hombre o mujer* ≥ 18 años de edad; Los pacientes en edad reproductiva deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y durante los 6 meses posteriores al final del tratamiento con ramucirumab (el método anticonceptivo apropiado se define como esterilización quirúrgica (p. ej., ligadura de trompas bilateral, vasectomía), anticonceptivo hormonal (implantable, parche, oral ), y métodos de doble barrera (cualquier combinación doble de: DIU, condón masculino o femenino con gel espermicida, diafragma, esponja, capuchón cervical)). Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del estudio.

   *No hay datos que indiquen una distribución especial por género. Por lo tanto, los pacientes se inscribirán en el estudio independientemente del género.

3. Carcinoma de células escamosas de esófago comprobado histológicamente

   • Pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de esófago metastásico o localmente avanzado, no susceptibles de resección potencialmente curativa, que son refractarios o intolerantes a la terapia previa de combinación de platino/fluoropirimidina. La definición de refractario debe definirse de la siguiente manera:
   • Los pacientes cuya EP o recurrencia se confirmaron mediante imágenes durante su quimioterapia inicial (incluida la quimiorradiación) o dentro de las 8 semanas posteriores a la última dosis de quimioterapia se evaluarán como "refractarios".
   • Los pacientes después de una resección radical junto con quimioterapia, incluida la terapia neoadyuvante/adyuvante y la quimiorradiación, cuya recurrencia se confirmó mediante imágenes dentro de las 24 semanas posteriores a la última dosis de quimioterapia, se determinarán como "refractarios".
4. Enfermedad medible o no medible pero evaluable determinada usando las pautas en RECIST 1.1 según lo confirmado dentro de los 28 días antes de la aleatorización
5. Estado funcional ECOG 0-1;
6. Esperanza de vida > 12 semanas;

7. Funciones hematológicas, hepáticas y renales adecuadas:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L;
   • Plaquetas ≥ 100 x 109/L;
   • Hemoglobina ≥9 g/dL (5,58 mmol/L
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (UNL)
   • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL en ausencia de metástasis hepáticas, o ≤ 5 x UNL en presencia de metástasis hepáticas; PA ≤ 5 x UNL
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal, o aclaramiento de creatinina (medido a través de la recolección de orina de 24 horas) ≥40 ml/minuto (es decir, si la creatinina sérica es >1,5 veces el LSN, una recolección de orina de 24 horas para calcular la creatinina se debe realizar la liquidación)
   • Proteína urinaria ≤1+ en tira reactiva o análisis de orina de rutina (AU; si tira reactiva de orina o análisis de rutina es ≥2+, una recolección de orina de 24 horas para proteína debe demostrar <1000 mg de proteína en 24 horas para permitir la participación en este protocolo).
   • Función de coagulación adecuada definida por el índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos por encima del ULN (a menos que reciba tratamiento anticoagulante). Los pacientes con anticoagulación a dosis completa deben recibir una dosis estable (duración mínima de 14 días) de anticoagulante oral o heparina de bajo peso molecular (HBPM). Los pacientes que reciben warfarina/fenprocumon deben cambiar a heparina de bajo peso molecular y tener un INR ≤3,0 antes de la primera dosis de la terapia del protocolo. Para la heparina y la HBPM no debe haber sangrado activo (es decir, no debe haber sangrado dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo) o condición patológica presente que conlleva un alto riesgo de sangrado (por ejemplo, tumor que involucra vasos principales o várices conocidas) .
8. Capacidad para cumplir con las evaluaciones programadas y con la gestión de toxicidades.

Criterio de exclusión:

1. Otro tipo de tumor que no sea carcinoma escamoso (p. leiomiosarcoma, linfoma) o un segundo cáncer excepto en pacientes con carcinoma de células escamosas o basocelulares de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino que haya sido tratado eficazmente. Los pacientes con tratamiento curativo y libres de enfermedad durante al menos 5 años se discutirán con el patrocinador antes de la inclusión.
2. Pacientes con desnutrición significativa que reciben hiperalimentación intravenosa o requieren terapia de infusión continua con hospitalización.
3. Pacientes con aparente invasión tumoral en órganos ubicados adyacentes a la enfermedad esofágica. Los pacientes serán excluidos si están recibiendo terapia de stent en el esófago o el tracto respiratorio.
4. Inmunoterapia sistémica crónica simultánea, quimioterapia o terapia hormonal no indicada en el protocolo del estudio.
5. Terapia previa con paclitaxeI
6. Tratamiento actual con cualquier terapia contra el cáncer ≤ 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio, a menos que se mida una enfermedad que progresa rápidamente
7. Tratamiento concurrente con cualquier otra terapia contra el cáncer
8. Exposición previa a un inhibidor de VEGF o VEGFR o cualquier agente antiangiogénico, o inscripción previa en este estudio
9. El paciente se ha sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo, o cirugía menor/colocación de un dispositivo de acceso venoso subcutáneo dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo. El paciente tiene una cirugía mayor electiva o planificada que se realizará durante el curso del ensayo clínico.
10. Sangrado gastrointestinal de grado 3-4 en los 3 meses anteriores a la inscripción
11. Antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) o cualquier otro tromboembolismo significativo (la trombosis del puerto venoso o del catéter o la trombosis venosa superficial no se consideran "significativas") durante los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.
12. Cirrosis a un nivel de Child-Pugh B (o peor) o cirrosis (cualquier grado) y antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa como resultado de la cirrosis. La ascitis clínicamente significativa se define como ascitis por cirrosis que requiere diuréticos o paracentesis.
13. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas conocidas.
14. Reacción alérgica/hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del tratamiento.
15. Otras enfermedades o afecciones médicas graves en los últimos 12 meses antes de la administración del fármaco del estudio.
16. Cualquier evento tromboembólico arterial, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del protocolo.
17. El paciente tiene hipertensión no controlada o mal controlada (>160 mmHg sistólica o >100 mmHg diastólica durante >4 semanas) a pesar del tratamiento médico estándar.
18. Infección activa no controlada.
19. Coagulación intravascular diseminada activa.
20. Cualquier otra enfermedad o afección médica concomitante grave que, a juicio del investigador, haga que el sujeto corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento o reduzca la probabilidad de evaluar el efecto clínico.
21. Antecedentes previos de perforación/fístula GI (dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo) o factores de riesgo de perforación.
22. Heridas, úlceras o fracturas óseas graves o que no cicatrizan en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del protocolo.
23. El paciente está recibiendo terapia antiplaquetaria crónica, que incluye aspirina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE, incluidos ibuprofeno, naproxeno y otros), dipiridamol o clopidogrel, o agentes similares. Se permite el uso de aspirina una vez al día (dosis máxima de 325 mg/día).
24. Tratamiento simultáneo con otros medicamentos experimentales o participación en otro ensayo clínico con cualquier medicamento en investigación dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento.
25. Abuso de drogas/abuso de alcohol conocido.
26. Falta de resolución de todos los efectos tóxicos (excluyendo la alopecia) de quimioterapia previa, radioterapia previa o procedimiento quirúrgico al Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado < 1. Nota: la neuropatía debida a quimioterapia previa se permite si no > NCI Grado II según CTCAE versión 4.0.
27. Sujetas embarazadas o en período de lactancia, o que planeen quedar embarazadas dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento.
28. El sujeto (hombre o mujer) no está dispuesto a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (según el estándar institucional) durante el tratamiento y durante 6 meses (hombre o mujer) después del final del tratamiento.
29. Pacientes con enfermedad psiquiátrica o pacientes encarcelados o trabajando en la institución del médico tratante.