Исследование с паклитакселом +/- рамуцирумабом у пациентов с плоскоклеточным раком пищевода после предшествующей терапии (RAMOS)

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие;

2. Мужчина или женщина* ≥ 18 лет; Пациенты репродуктивного возраста должны быть готовы использовать адекватную контрацепцию во время исследования и в течение 6 месяцев после окончания лечения рамуцирумабом (подходящая контрацепция определяется как хирургическая стерилизация (например, двусторонняя перевязка маточных труб, вазэктомия), гормональная контрацепция (имплантируемая, пластырь, оральная ), и двухбарьерные методы (любая двойная комбинация: ВМС, мужской или женский презерватив со спермицидным гелем, диафрагма, губка, цервикальный колпачок)). Пациентки женского пола с потенциалом деторождения должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до начала исследования.

   * Данных, свидетельствующих об особом гендерном распределении, нет. Таким образом, пациенты будут включены в исследование независимо от пола.

3. Гистологически доказанный плоскоклеточный рак пищевода

   • Взрослые пациенты с метастатической или местно-распространенной плоскоклеточной карциномой пищевода, не поддающиеся потенциально излечивающей резекции, с рефрактерностью или непереносимостью предшествующей комбинированной терапии платина/фторпиримидин. Определение огнеупорности должно быть определено следующим образом:
   • Пациенты, у которых БП или рецидив были подтверждены с помощью визуализации во время их начальной химиотерапии (включая химиолучевую терапию) или в течение 8 недель после последней дозы химиотерапии, будут оцениваться как «резистентные».
   • Пациенты после радикальной резекции в сочетании с химиотерапией, включая неоадъювантную/адъювантную терапию и химиолучевую терапию, у которых рецидив был подтвержден визуализацией в течение 24 недель после последней дозы химиотерапии, будут определены как «рефрактерные».
4. Измеримое или неизмеримое, но поддающееся оценке заболевание, определенное с использованием рекомендаций RECIST 1.1, подтвержденное в течение 28 дней до рандомизации.
5. статус производительности ECOG 0-1;
6. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель;

7. Адекватные гематологические, печеночные и почечные функции:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л;
   • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л;
   • Гемоглобин ≥9 г/дл (5,58 ммоль/л
   • Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВНЛ)
   • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x UNL при отсутствии метастазов в печени или ≤ 5 x UNL при наличии метастазов в печени; AP ≤ 5 x UNL
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы или клиренс креатинина (определяемый с помощью 24-часового сбора мочи) ≥40 мл/мин (то есть, если креатинин сыворотки >1,5 раза превышает ВГН, 24-часовой сбор мочи для расчета креатинина зазор должен быть выполнен)
   • Белок в моче ≤1+ по тест-полоске или обычному анализу мочи (UA; если тест-полоска мочи или обычный анализ мочи ≥2+, 24-часовой сбор мочи на белок должен показать <1000 мг белка за 24 часа, чтобы можно было участвовать в этом протоколе).
   • Адекватная функция свертывания крови, определяемая международным нормализованным отношением (МНО) ≤ 1,5, и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 5 секунд выше ВГН (если не проводится антикоагулянтная терапия). Пациенты, получающие полную дозу антикоагулянтов, должны получать стабильную дозу (минимальная продолжительность 14 дней) перорального антикоагулянта или низкомолекулярного гепарина (НМГ). Пациенты, получающие варфарин/фенпрокумон, должны быть переведены на низкомолекулярный гепарин и должны иметь МНО ≤3,0 до первой дозы протокольной терапии. Для гепарина и НМГ не должно быть активного кровотечения (т. е. кровотечения в течение 14 дней до первой дозы протокольной терапии) или патологического состояния с высоким риском кровотечения (например, опухоль, поражающая крупные сосуды или известные варикозные узлы) .
8. Способность соблюдать запланированные оценки и управлять токсичностью

Критерий исключения:

1. Другой тип опухоли, кроме плоскоклеточной карциномы (например, лейомиосаркома, лимфома) или второй рак, за исключением пациентов с плоскоклеточным или базально-клеточным раком кожи или раком in situ шейки матки, которые были эффективно вылечены. Пациенты, получающие радикальное лечение и не болеющие в течение как минимум 5 лет, будут обсуждаться со спонсором перед включением.
2. Пациенты со значительной недостаточностью питания, получающие внутривенное переедание или нуждающиеся в постоянной инфузионной терапии с госпитализацией.
3. Пациенты с явной инвазией опухоли на органы, расположенные рядом с поражением пищевода. Пациенты будут исключены, если они получают стентирование пищевода или дыхательных путей.
4. Сопутствующая хроническая системная иммунная терапия, химиотерапия или гормональная терапия, не указанные в протоколе исследования.
5. Предыдущая терапия паклитакселом I
6. Текущее лечение любой противораковой терапией ≤ 2 недель до начала исследуемого лечения, если не измеряется быстрое прогрессирование заболевания
7. Одновременное лечение с любой другой противораковой терапией
8. Предыдущее воздействие ингибитора VEGF или VEGFR или любого антиангиогенного агента или предшествующее участие в этом исследовании
9. Пациент перенес серьезную операцию в течение 28 дней до первой дозы протокольной терапии или малую операцию/установку устройства для подкожного венозного доступа в течение 7 дней до первой дозы протокольной терапии. Пациенту предстоит плановая или плановая серьезная операция, которая будет выполнена в ходе клинического исследования.
10. Желудочно-кишечное кровотечение 3-4 степени в течение 3 месяцев до включения в исследование
11. История тромбоза глубоких вен (ТГВ), эмболии легочной артерии (ТЭЛА) или любой другой значимой тромбоэмболии (тромбоз венозного порта или катетера или тромбоз поверхностных вен не считается «значительным») в течение 3 месяцев до первой дозы протокольной терапии.
12. Цирроз на уровне Чайлд-Пью B (или хуже) или цирроз (любой степени) и наличие в анамнезе печеночной энцефалопатии или клинически значимого асцита в результате цирроза. Клинически значимый асцит определяется как асцит вследствие цирроза печени, требующий диуретиков или парацентеза.
13. Известные метастазы в мозг или лептоменингеальные метастазы.
14. Известная аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности на любой из компонентов лечения.
15. Другие серьезные заболевания или медицинские состояния в течение последних 12 месяцев до приема исследуемого препарата.
16. Любые артериальные тромбоэмболические явления, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до первой дозы по протоколу.
17. У пациента неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (>160 мм рт.ст. систолическое или >100 мм рт.ст. диастолическое в течение >4 недель), несмотря на стандартное медикаментозное лечение.
18. Активная неконтролируемая инфекция.
19. Активное диссеминированное внутрисосудистое свертывание.
20. Любое другое серьезное сопутствующее заболевание или состояние здоровья, которое, по мнению исследователя, подвергает субъекта высокому риску осложнений лечения или снижает вероятность оценки клинического эффекта
21. Перфорация/фистула ЖКТ в анамнезе (в течение 6 месяцев после первой дозы протокольной терапии) или факторы риска перфорации.
22. Серьезные или незаживающие раны, язвы или переломы костей в течение 28 дней до первой дозы протокольной терапии.
23. Больной получает постоянную антитромбоцитарную терапию, включающую аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, включая ибупрофен, напроксен и др.), дипиридамол или клопидогрел или аналогичные средства. Разрешен прием аспирина один раз в сутки (максимальная доза 325 мг/сут).
24. Одновременное лечение другими экспериментальными препаратами или участие в другом клиническом исследовании с любым исследуемым препаратом в течение 30 дней до начала лечения.
25. Известное злоупотребление наркотиками/алкоголем.
26. Отсутствие разрешения всех токсических эффектов (за исключением алопеции) предшествующей химиотерапии, предшествующей лучевой терапии или хирургической процедуры в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) степени < 1. Примечание: невропатия, вызванная предшествующей химиотерапией, допускается, если не > NCI Grade II в соответствии с CTCAE версии 4.0.
27. Субъект беременен или кормит грудью, или планирует забеременеть в течение 6 месяцев после окончания лечения.
28. Субъект (мужчина или женщина) не желает использовать высокоэффективные методы контрацепции (согласно стандарту учреждения) во время лечения и в течение 6 месяцев (мужчина или женщина) после окончания лечения.
29. Пациенты с психическим заболеванием или пациенты, находящиеся в заключении или работающие в учреждении лечащего врача.