Studio con Paclitaxel +/- Ramucirumab in pazienti con carcinoma a cellule squamose dell'esofago dopo precedente terapia (RAMOS)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato;

2. Maschio o femmina* ≥ 18 anni di età; I pazienti in età riproduttiva devono essere disposti a utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e per 6 mesi dopo la fine del trattamento con ramucirumab (la contraccezione appropriata è definita come sterilizzazione chirurgica (ad esempio, legatura bilaterale delle tube, vasectomia), contraccezione ormonale (impiantabile, cerotto, orale ), e metodi a doppia barriera (qualsiasi doppia combinazione di: IUD, preservativo maschile o femminile con gel spermicida, diaframma, spugna, cappuccio cervicale)). Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio dello studio.

   *Non ci sono dati che indichino una particolare distribuzione di genere. Pertanto, i pazienti saranno arruolati nello studio indipendentemente dal genere.

3. Carcinoma a cellule squamose istologicamente provato dell'esofago

   • Pazienti adulti con carcinoma a cellule squamose dell'esofago metastatico o localmente avanzato, non suscettibili di resezione potenzialmente curativa, refrattari o intolleranti a una precedente terapia di associazione platino/fluoropirimidina. La definizione di refrattario dovrebbe essere definita come segue:
   • I pazienti la cui malattia di Parkinson o recidiva è stata confermata dall'imaging durante la chemioterapia iniziale (compresa la chemioradioterapia) o entro 8 settimane dall'ultima dose di chemioterapia saranno valutati come "refrattari".
   • I pazienti dopo resezione radicale in combinazione con chemioterapia, compresa la terapia neoadiuvante/adiuvante e chemioradioterapia, la cui recidiva è stata confermata dall'imaging entro 24 settimane dall'ultima dose di chemioterapia, saranno determinati "refrattari".
4. Malattia misurabile o non misurabile ma valutabile determinata utilizzando le linee guida in RECIST 1.1 come confermato entro 28 giorni prima della randomizzazione
5. stato delle prestazioni ECOG 0-1;
6. Aspettativa di vita > 12 settimane;

7. Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L;
   • Piastrine ≥ 100 x 109/L;
   • Emoglobina ≥9 g/dL (5,58 mmol/L
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore normale (UNL)
   • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL in assenza di metastasi epatiche o ≤ 5 x UNL in presenza di metastasi epatiche; AP ≤ 5 x UNL
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma o clearance della creatinina (misurata tramite la raccolta delle urine delle 24 ore) ≥40 ml/minuto (ovvero, se la creatinina sierica è > 1,5 volte l'ULN, una raccolta delle urine delle 24 ore per calcolare la creatinina deve essere eseguita la liquidazione)
   • Proteine ​​urinarie ≤1+ su dipstick o analisi delle urine di routine (UA; se il dipstick delle urine o l'analisi di routine è ≥2+, una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine ​​deve dimostrare <1000 mg di proteine ​​in 24 ore per consentire la partecipazione a questo protocollo).
   • Adeguata funzione della coagulazione come definita dall'International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 e un tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 5 secondi sopra l'ULN (a meno che non si stia ricevendo una terapia anticoagulante). I pazienti in terapia anticoagulante a dose piena devono assumere una dose stabile (durata minima 14 giorni) di anticoagulante orale o eparina a basso peso molecolare (LMWH). I pazienti che ricevono warfarin/fenprocumone devono passare all'eparina a basso peso molecolare e avere un INR ≤3,0 prima della prima dose della terapia del protocollo. Per eparina ed EBPM non deve esserci sanguinamento attivo (ovvero nessun sanguinamento nei 14 giorni precedenti la prima dose della terapia del protocollo) o condizione patologica presente che comporta un alto rischio di sanguinamento (ad esempio, tumore che coinvolge i vasi principali o varici note) .
8. Capacità di rispettare le valutazioni programmate e la gestione delle tossicità

Criteri di esclusione:

1. Altro tipo di tumore diverso dal carcinoma squamoso (ad es. leiomiosarcoma, linfoma) o un secondo tumore, tranne nei pazienti con carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle o carcinoma in situ della cervice che è stato trattato efficacemente. I pazienti trattati in modo curativo e liberi da malattia per almeno 5 anni saranno discussi con lo sponsor prima dell'inclusione.
2. Pazienti con malnutrizione significativa che ricevono iperalimentazione per via endovenosa o richiedono una terapia infusionale continua con ricovero in ospedale.
3. Pazienti con apparente invasione tumorale su organi situati adiacenti alla malattia esofagea. I pazienti saranno esclusi se stanno ricevendo una terapia con stent nell'esofago o nel tratto respiratorio.
4. Immunoterapia sistemica cronica concomitante, chemioterapia o terapia ormonale non indicata nel protocollo di studio.
5. Precedente terapia con paclitaxeI
6. Trattamento in corso con qualsiasi terapia antitumorale ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, a meno che non venga misurata la malattia in rapida progressione
7. Trattamento concomitante con qualsiasi altra terapia antitumorale
8. Precedente esposizione a un inibitore VEGF o VEGFR o qualsiasi agente antiangiogenico o precedente arruolamento in questo studio
9. - Il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo o intervento chirurgico minore/posizionamento di un dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo. - Il paziente ha un intervento chirurgico importante elettivo o pianificato da eseguire durante il corso della sperimentazione clinica.
10. Sanguinamento gastrointestinale di grado 3-4 entro 3 mesi prima dell'arruolamento
11. Anamnesi di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) o qualsiasi altra tromboembolia significativa (trombosi venosa o da catetere o trombosi venosa superficiale non sono considerate "significative") durante i 3 mesi precedenti la prima dose della terapia del protocollo-
12. Cirrosi a livello di Child-Pugh B (o peggiore) o cirrosi (qualsiasi grado) e anamnesi di encefalopatia epatica o ascite clinicamente significativa derivante dalla cirrosi. L'ascite clinicamente significativa è definita come ascite da cirrosi che richiede diuretici o paracentesi.
13. Metastasi cerebrali o leptomeningee note.
14. Reazione allergica/di ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del trattamento.
15. Altre gravi malattie o condizioni mediche negli ultimi 12 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio.
16. Eventuali eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ma non limitati a infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile, entro 6 mesi prima della prima dose del protocollo.
17. Il paziente presenta ipertensione non controllata o scarsamente controllata (>160 mmHg sistolica o > 100 mmHg diastolica per >4 settimane) nonostante la gestione medica standard.
18. Infezione attiva incontrollata.
19. Coagulazione intravascolare disseminata attiva.
20. Qualsiasi altra grave malattia concomitante o condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, rende il soggetto ad alto rischio di complicanze del trattamento o riduce la probabilità di valutare l'effetto clinico
21. Storia precedente di perforazione/fistola gastrointestinale (entro 6 mesi dalla prima dose della terapia del protocollo) o fattori di rischio per perforazione.
22. Ferita, ulcera o frattura ossea grave o non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo.
23. Il paziente sta ricevendo una terapia antipiastrinica cronica, inclusa aspirina, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, inclusi ibuprofene, naprossene e altri), dipiridamolo o clopidogrel o agenti simili. È consentito l'uso di aspirina una volta al giorno (dose massima 325 mg/die).
24. Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o partecipazione a un'altra sperimentazione clinica con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento.
25. Abuso noto di droghe/abuso di alcol.
26. Mancata risoluzione di tutti gli effetti tossici (esclusa l'alopecia) di una precedente chemioterapia, radioterapia o procedura chirurgica secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) < 1. Nota: la neuropatia dovuta a una precedente chemioterapia è consentita se non > NCI Grado II secondo CTCAE versione 4.0.
27. Soggetti in stato di gravidanza o allattamento o che stanno pianificando una gravidanza entro 6 mesi dalla fine del trattamento.
28. Il soggetto (maschio o femmina) non è disposto a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (secondo gli standard istituzionali) durante il trattamento e per 6 mesi (maschio o femmina) dopo la fine del trattamento.
29. Pazienti con una malattia psichiatrica o pazienti detenuti o che lavorano nell'istituto del medico curante.