Update zur VWD-Labordiagnose

Die von-Willebrand-Krankheit (VWD) ist die häufigste angeborene Blutgerinnungsstörung, die durch Defekte in der Menge, Struktur oder Funktion des von-Willebrand-Faktors (VWF) verursacht wird (1). Die in Bevölkerungsstudien geschätzte Prävalenz liegt zwischen 0,6 % und 1,3 % (2). VWD wird in Typ 1 mit teilweisem VWF-Mangel, Typ 2 mit qualitativen VWF-Mangel und Typ 3 mit vollständigem VWF-Mangel eingeteilt (3) (4) . In der Praxis ist die Unterscheidung zwischen bestimmten VWD-Typen nicht einfach, es können Schwierigkeiten auftreten, weil sich die Phänotypen von Patienten im Laufe der Zeit ändern können, VWF-Mutationen komplexe Auswirkungen auf den Phänotyp haben können, bestimmte Labortests von Natur aus ungenau sind und die Grenze zwischen normalen und abnormalen Phänotypen möglicherweise nicht gegeben ist scharf definiert(3). Darüber hinaus ist eine genaue Diagnose aufgrund der Variabilität der Krankheit, der klinischen Ausprägung und der Schwierigkeiten bei der Standardisierung der Reihe diagnostischer Tests schwierig(4) (5). Bei den Tests der ersten Stufe handelt es sich um das VWF-Antigen (VWF: Ag), VWF-Plättchenbindung (Aktivität) und Faktor-VIII-Aktivität (FVIII:C), während die Tests der zweiten Ebene die VWF-Kollagenbindung (VWF:CB), die FVIII-Bindungskapazität (VWF:FVIIIB) und die Ristocetin-induzierte Thrombozytenaggregometrie (RIPA) umfassen ) und Multimeranalyse(6). Die neueste offizielle Klassifizierung von VWD bezieht sich auf das multimere VWF-Profil als integralen Bestandteil des Diagnoseprozesses (5, 7, 8). Pérez-Rodríguez et al. und seine Kollegen haben die Rolle der Multimeranalyse in drei verschiedene Kategorien eingeteilt: 1) Große Bedeutung; Zur eindeutigen Diagnose war eine multimere Analyse erforderlich; 2) Konkordant; Sobald mit anderen Tests eine eindeutige Diagnose gestellt wurde, stimmte die multimere Analyse mit dieser Diagnose überein; 3) Nicht informativ: Die multimere Analyse lieferte keine Informationen für die Diagnose(8). Die Multimer-Ergebnisse bei 54,6 % der Patienten von Pérez-Rodríguez A et al. zeigten große Bedeutung für die Diagnose. Die Rolle der genetischen Analyse des VWF ist schwierig; Es ist nicht routinemäßig indiziert, könnte aber unter bestimmten Umständen obligatorisch sein, z. B. wenn das Testergebnis die Behandlungswahl des Patienten beeinflussen würde und die geeigneten phänotypischen Tests nicht verfügbar sind, wie bei VWD Typ 2N und 2B (9). Dennoch gibt es mehrere Gründe für die Durchführung einer molekularen Analyse bei Patienten, die phänotypisch gut charakterisiert sind, z. Sie bestätigen die phänotypische Diagnose des Patienten(9), helfen bei der Identifizierung des pathologischen Mechanismus hinter bestimmten Defekten oder können bei der Wahl der Behandlung und bei der Beratung in Bezug auf Vererbung hilfreich sein(5). Beispiele für Erbschaftsberatung sind: pränatale Diagnose von Typ 3 oder schwerem Typ 1 (9) und die Identifizierung des Trägerstatus bei Familienmitgliedern, der leicht erkannt werden kann, sobald die Mutation(en) des Probanden identifiziert wurden (10). Bei den bei VWD Typ 3 identifizierten Mutationen handelt es sich häufig eindeutig um krankheitsverursachende Mutationen (Nonsense, Frame-Shift und große Deletionen), während bei VWD Typ 1 häufig Missense-Mutationen identifiziert werden, die aufgrund fehlender eindeutiger Beweise nur als Kandidatenmutationen betrachtet werden können ihre ursächliche Wirkung. Der Ansatz zur Untersuchung von Genmutationen, die die Typen 1 und 3 verursachen, ist ähnlich und anspruchsvoll, da es keinen bestimmten Bereich gibt, in dem Mutationen identifiziert werden, im Gegensatz zum VWD Typ 2, der nur die Bewertung der Exons erfordert, die die spezifischen funktionellen Domänen codieren ) und die große Mehrheit der Mutationen befindet sich im Exon 28. Diese Strategie kann auf alle Typ-2-VWD (2A, 2B, 2M und 2N) angewendet werden (Tabelle 1)(11).

VWD-Typ 2A(IIA) 2A(IIE) 2A*(IIC) 2A(IID) 2B 2M 2M(CB) 2N* Domäne A2 D3 D1-D2 CK A1 A1 A3 D'-D3 Exon 3'-Teil von 28 22, 25 -27 und 5'-Teil von 28 2-17 51-52 5'-Teil von 28 5'-Teil von 28 29-32 17-25