Durvalumab und Standard-Chemotherapie vor der Operation bei der Behandlung von Patienten mit Blasenkrebs mit unterschiedlicher Histologie

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung.
• Leistungsstatus-Score der Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Körpergewicht > 30 kg.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500 mm^3 (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung).
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung).
• Thrombozytenzahl >= 100.000 pro mm^3 (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung).
• Serumbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung). Patienten mit Gilbert-Syndrom werden nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer (PI) berücksichtigt.
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung).
• Bei Studienteilnehmern, die mit dosiertem Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin (DD MVAC) oder Cisplatin und Gemcitabin (CG) behandelt werden, beträgt die Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min, gemessen basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault (innerhalb von 28 Tage vor der ersten Studienbehandlung).
• Bei Studienteilnehmern, die mit Carboplatin und Gemcitabin (Carbo Gem) behandelt werden, beträgt die Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min, gemessen basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault (innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung).
• Voraussichtliche Lebenserwartung von >= 12 Wochen, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Histologisch nachgewiesenes Karzinom der Blase von unterschiedlichen Urothelkarzinom-Histologien, die Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom, verschachteltes, plasmazytoides, mikropapilläres, Drüsendifferenzierung, Lipidzelle, klare Zelle, undifferenziertes, Riesenzelle, trophoblastisches, sarkomatoides, Karzinosarkom umfassen; Probanden mit gemischten Zelltypen sind förderfähig.
• Klinisches T-Stadium 2 (cT2) T4a, N0, N1, M0-Krankheit. Das klinische T-Stadium basiert auf Proben aus der transurethralen Resektion eines Blasentumors (TURBT) und Bildgebungsstudien. Die Probanden müssen sich innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung einer Zystoskopie und TURBT als Teil des Screenings unterziehen.
• Bauch-/Becken-Bildgebung durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT); Brustbildgebung durch CT oder Röntgen (CT/Positronen-Emissions-Tomographie (PET) innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung.
• Ruheelektrokardiogramm (EKG) mit 12 Ableitungen, das Fridericias Korrekturformel (QTcF) dokumentiert = < 470 ms.

• Zustimmung zur Bereitstellung eines formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Gewebeblocks und 1 Hämatoxylin- und Eosin-Objektträgers (H und E) (bevorzugt) oder eines der folgenden:

  • 10 ungefärbte Objektträger und 1 H- und E-Objektträger ODER
  • Gewebeblockstanzen und 1 H- und E-Schieber, ODER
  • 4 bis 6 Adern und 1 H- und E-Schlitten.
• Bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich Behandlung, geplanter Besuche und Untersuchungen einschließlich Nachsorge.

• Für weibliche Probanden:

  • Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Institution haben oder sich einer Behandlung unterzogen haben chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie).
  • Frauen >= 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation vor > 1 Jahr hatten, eine durch Chemotherapie induzierte Menopause mit letzter Menstruation hatten > 1 Jahr zurückliegen oder sich einer chirurgischen Sterilisation (beidseitige Ovarektomie, beidseitige Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen haben.

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit systemischer zytotoxischer Chemotherapie bei muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC).
• Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß den Klassifikationen der New York Heart Association. Bei Patienten im dd MVAC- oder Cis-Gem-Arm, linksventrikuläre Ejektionsfraktion von weniger als 50 %
• Verabreichung eines Prüftherapeutikums innerhalb von 28 Tagen nach Protokollregistrierung.
• Aktuelle Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat. Die Probanden können an nicht-interventionellen Beobachtungsstudien teilnehmen.
• Vorherige Behandlung mit einem Inhibitor gegen den programmierten Zelltod 1 (PD1) oder gegen den Liganden 1 (PDL1) gegen den programmierten Zelltod, einschließlich Durvalumab.
• Erhalten einer chronischen systemischen Steroidtherapie in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

• Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Anzeichen einer Resterkrankung einer zuvor diagnostizierten Malignität. Zum Studium zugelassen sind Fächer mit:

  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ.

• Immunsuppressive Medikation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein äquivalentes Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation) oder Antiemetikum während einer Chemotherapie.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn]), Divertikulitis (mit Ausnahme von Divertikulose), systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow). , rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Personen mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die bei Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Personen mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens unerwünschter Ereignisse (AEs) erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.

• Aktive Infektion einschließlich:

  • Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulose (TB)-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst)
  • Hepatitis B (bekanntes positives Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis)
  • Hepatitis C
  • Humanes Immunschwächevirus (HIV) (positive HIV 1/2-Antikörper).
  • Probanden mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern (Anti-HBc) und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die positiv für Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion für HCV-Ribonukleinsäure (RNA) negativ ist.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation. Hinweis: Probanden sollten, sofern sie eingeschrieben sind, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie die Studienmedikation erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation.
• Schwanger oder stillend.
• Männliche oder weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe der Studienmedikation.
• Beurteilung durch den Prüfer, dass der Proband für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Proband die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.