Durvalumab y quimioterapia estándar antes de la cirugía en el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga con histología variante

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado.
• Puntuación del estado funcional del Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Peso corporal > 30 kg.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 mm^3 (dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio).
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio).
• Recuento de plaquetas >= 100 000 por mm^3 (dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio).
• Bilirrubina sérica = < 1,5 X límite superior normal (LSN) (dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio). Los sujetos con síndrome de Gilbert se considerarán después de consultar con el investigador principal (PI).
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 X LSN (dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio).
• Para los sujetos que serán tratados con dosis densas de metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino (DD MVAC) o cisplatino y gemcitabina (CG), el aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min según lo medido en base a la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault (dentro de 28 días antes del primer tratamiento del estudio).
• Para los sujetos que serán tratados con carboplatino y gemcitabina (Carbo Gem), aclaramiento de creatinina >= 30 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault (dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio).
• Esperanza de vida prevista de >= 12 semanas según la evaluación del investigador.
• Carcinoma de vejiga histológicamente probado o variante histológica de carcinoma urotelial que incluye escamoso, adenocarcinoma, anidado, plasmocitoide, micropapilar, diferenciación glandular, de células lipídicas, de células claras, indiferenciado, de células gigantes, trofoblástico, sarcomatoide, carcinosarcoma; los sujetos con tipos celulares mixtos son elegibles.
• Estadio clínico T 2 (cT2) T4a, N0 N1, enfermedad M0. El estadio clínico T se basa en la muestra de resección transuretral del tumor de vejiga (TURBT) y los estudios de imágenes. Los sujetos deben someterse a una cistoscopia y una TURBT como parte de la evaluación dentro de los 30 días anteriores al registro.
• Imágenes abdominales/pélvicas por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN); Imágenes del tórax por tomografía computarizada o rayos X (TC/tomografía por emisión de positrones (PET) dentro de los 30 días anteriores al registro.
• Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en reposo que documenta la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) =< 470 ms.

• Consentimiento para proporcionar un bloque de tejido fijado en formalina e incrustado en parafina (FFPE) y 1 portaobjetos de hematoxilina y eosina (H y E) (preferido) o uno de los siguientes:

  • 10 portaobjetos sin teñir y 1 portaobjetos H y E O
  • Punzones para bloques de tejido y portaobjetos 1 H y E, O
  • De 4 a 6 núcleos y 1 corredera H y E.
• Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento, las visitas programadas y los exámenes, incluido el seguimiento.

• Para sujetos femeninos:

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con la última menstruación Hace > 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con quimioterapia citotóxica sistémica para el cáncer de vejiga músculo invasivo (MIBC).
• Insuficiencia cardíaca de clase III o IV, según las clasificaciones de la New York Heart Association. Para pacientes en el brazo dd MVAC o Cis-Gem, fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 50 %
• Administración de un agente terapéutico en investigación dentro de los 28 días posteriores al registro del protocolo.
• Participación actual en un ensayo con un agente en investigación. Los sujetos pueden participar en estudios observacionales no intervencionistas.
• Tratamiento previo con un inhibidor de la muerte celular programada 1 (PD1) o del ligando de muerte celular programada 1 (PDL1), incluido durvalumab.
• Recibir terapia crónica con esteroides sistémicos en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o equivalente por día dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o cualquier evidencia de enfermedad residual de una neoplasia maligna previamente diagnosticada. Los sujetos con lo siguiente están permitidos en el estudio:

  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ.

• Medicación inmunosupresora dentro de los 28 días previos a la primera dosis de durvalumab, a excepción de los corticosteroides intranasales e inhalados o los corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona, o un corticosteroide equivalente. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada) o antieméticos durante la quimioterapia.
• Historia del trasplante alogénico de órganos.

• Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn]), diverticulitis (con la excepción de la diverticulosis), lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves , artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Sujetos con vitíligo o alopecia
  • Sujetos con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Sujetos con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos (EA) o comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.

• Infección activa que incluye:

  • Tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis (TB) de acuerdo con la práctica local)
  • Hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie (HBsAg) del virus de la hepatitis B (VHB))
  • Hepatitis C
  • Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos).
  • Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B (anti HBc) y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los sujetos positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. Nota: los sujetos, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben la medicación del estudio y hasta 30 días después de la última dosis de la medicación del estudio.
• Embarazada o lactando.
• Sujetos masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab.
• Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los medicamentos del estudio o a cualquiera de los excipientes de los medicamentos del estudio.
• Juicio del investigador de que el sujeto no es apto para participar en el estudio y es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.