Durvalumab og standard kemoterapi før kirurgi til behandling af patienter med variant histologi blærekræft

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykke.
• Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 eller 1.
• Kropsvægt > 30 kg.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500 mm^3 (inden for 28 dage før den første undersøgelsesbehandling).
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL (inden for 28 dage før den første undersøgelsesbehandling).
• Blodpladetal >= 100.000 pr. mm^3 (inden for 28 dage før den første undersøgelsesbehandling).
• Serumbilirubin =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) (inden for 28 dage før den første undersøgelsesbehandling). Forsøgspersoner med Gilberts syndrom vil blive overvejet efter samråd med den primære investigator (PI).
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 X ULN (inden for 28 dage før den første undersøgelsesbehandling).
• For forsøgspersoner, der vil blive behandlet med dosistæt methotrexat, vinblastin, doxorubicin og cisplatin (DD MVAC) eller cisplatin og gemcitabin (CG), kreatininclearance >= 50 ml/min målt baseret på estimering af Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighed (indenfor 28 dage før den første undersøgelsesbehandling).
• For forsøgspersoner, der vil blive behandlet med carboplatin og gemcitabin (Carbo Gem), kreatininclearance >= 30 ml/min målt baseret på estimering af Cockcroft-Gault glomerulære filtrationshastighed (inden for 28 dage før den første undersøgelsesbehandling).
• Forventet forventet levetid på >= 12 uger som vurderet af investigator.
• Histologisk bevist carcinom i blæren af ​​variant urothelial carcinom histologier, som indbefatter planocellulært, adenokarcinom, indlejret, plasmacytoid, mikropapillær, glandulær differentiering, lipidcelle, klarcelle, udifferentieret, kæmpecelle, trofoblastisk, sarcomatoid, carcinosarcoma; forsøgspersoner med blandede celletyper er berettigede.
• Klinisk T stadium 2 (cT2) T4a, N0 N1, M0 sygdom. Klinisk T-stadium er baseret på transurethral resektion af blæretumor (TURBT) prøve og billeddannelsesundersøgelser. Forsøgspersoner skal gennemgå cystoskopi og TURBT som en del af screening inden for 30 dage før registrering.
• Abdominal/bækken billeddannelse ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning; billeddannelse af brystet ved CT-scanning eller røntgen (CT/positronemissionstomografi (PET) inden for 30 dage før registrering.
• Hvilende 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), der dokumenterer Fridericias korrektionsformel (QTcF) =< 470 ms.

• Samtykke til at levere en formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) vævsblok og 1 hæmatoxylin og eosin (H og E) objektglas (foretrukket) eller en af ​​følgende:

  • 10 ufarvede objektglas og 1 H og E objektglas ELLER
  • Vævsblokstanser og 1 H- og E-slide, ELLER
  • 4 til 6 kerner og 1 H- og E-glas.
• Villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling, planlagte besøg og undersøgelser inklusive opfølgning.

• For kvindefag:

  • Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrheiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalområdet for institutionen eller har gennemgået kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi eller hysterektomi).
  • Kvinder >= 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde stråleinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, havde kemoterapiinduceret overgangsalder med sidste menopause > 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med systemisk cytotoksisk kemoterapi for muskelinvasiv blærekræft (MIBC).
• Klasse III eller IV hjertesvigt, ifølge New York Heart Association-klassifikationer. For patient på dd MVAC eller Cis-Gem arm, venstre ventrikulær ejektionsfraktion på mindre end 50 %
• Administration af et forsøgsterapeutisk middel inden for 28 dage efter protokolregistrering.
• Aktuel deltagelse i et forsøg med et forsøgsmiddel. Forsøgspersoner kan deltage i ikke-interventionelle, observationsstudier.
• Tidligere behandling med en anti-programmeret celledød 1(PD1) eller anti-programmeret celledød ligand 1(PDL1) hæmmer inklusive durvalumab.
• Modtagelse af kronisk systemisk steroidbehandling i en dosis på over 10 mg dagligt af prednison eller tilsvarende pr. dag inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Anamnese med en anden malignitet inden for 5 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller tegn på resterende sygdom fra en tidligere diagnosticeret malignitet. Emner med følgende er tilladt på studiet:

  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, f.eks. livmoderhalskræft in situ.

• Immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning) eller anti-emetika under kemoterapi.
• Historie om allogen organtransplantation.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom]), diverticulitis (med undtagelse af diverticulosis), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitis, granulomatose rheumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Personer med vitiligo eller alopeci
  • Personer med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Personer med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig uønskede hændelser (AE'er) væsentligt eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Anamnese med aktiv primær immundefekt.

• Aktiv infektion, herunder:

  • Tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og tuberkulose (TB) test i overensstemmelse med lokal praksis)
  • Hepatitis B (kendt positivt hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigen (HBsAg) resultat)
  • Hepatitis C
  • Humant immundefektvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer).
  • Personer med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof (anti HBc) og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
• Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin. Bemærk: forsøgspersoner, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager undersøgelsesmedicin og op til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
• Gravid eller ammende.
• Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi.
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen eller nogen af ​​undersøgelsesmedicinens hjælpestoffer.
• Efterforskerens vurdering af, at forsøgspersonen er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og forsøgspersonen sandsynligvis ikke overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.