Durvalumab en standaardchemotherapie vóór een operatie bij de behandeling van patiënten met variante histologische blaaskanker

Inclusiecriteria:

• Ondertekende geïnformeerde toestemming.
• Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0 of 1.
• Lichaamsgewicht > 30 kg.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500 mm^3 (binnen 28 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandeling).
• Hemoglobine >= 9,0 g/dL (binnen 28 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandeling).
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000 per mm^3 (binnen 28 dagen voor de eerste onderzoeksbehandeling).
• Serumbilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (binnen 28 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandeling). Proefpersonen met het syndroom van Gilbert worden in overweging genomen na overleg met de hoofdonderzoeker (PI).
• Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN (binnen 28 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandeling).
• Voor proefpersonen die behandeld zullen worden met dosisdicht methotrexaat, vinblastine, doxorubicine en cisplatine (DD MVAC) of cisplatine en gemcitabine (CG), creatinineklaring >= 50 ml/min zoals gemeten op basis van Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheidschatting (binnen 28 dagen voor de eerste studiebehandeling).
• Voor proefpersonen die worden behandeld met carboplatine en gemcitabine (Carbo Gem), creatinineklaring >= 30 ml/min zoals gemeten op basis van Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheidschatting (binnen 28 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandeling).
• Verwachte levensverwachting van >= 12 weken zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Histologisch bewezen blaascarcinoom van variante histologieën van urotheelcarcinoom, waaronder plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom, genest, plasmacytoïde, micropapillaire, glandulaire differentiatie, lipidecel, heldere cel, ongedifferentieerde, reuzencel, trofoblast, sarcomatoïde, carcinosarcoom; proefpersonen met gemengde celtypen komen in aanmerking.
• Klinische T-stadium 2 (cT2) T4a, N0 N1, M0-ziekte. Klinische T-fase is gebaseerd op de transurethrale resectie van blaastumor (TURBT) monster- en beeldvormende onderzoeken. Proefpersonen moeten binnen 30 dagen voorafgaand aan de registratie een cystoscopie en TURBT ondergaan als onderdeel van de screening.
• Abdominale/bekkenbeeldvorming door computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scan; beeldvorming van de borst door CT-scan of röntgenfoto (CT/positronemissietomografie (PET) binnen 30 dagen voorafgaand aan de registratie.
• Elektrocardiogram (ECG) met 12 afleidingen in rust die de correctieformule van Fridericia (QTcF) documenteert =< 470 ms.

• Toestemming voor het verstrekken van een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) weefselblok en 1 hematoxyline en eosine (H en E) objectglaasje (bij voorkeur) of een van de volgende:

  • 10 ongekleurde objectglaasjes en 1 H- en E-objectglaasje OF
  • Weefselblokstoten en 1 H- en E-dia, OF
  • 4 tot 6 kernen en 1 H en E schuif.
• Bereid en in staat om te voldoen aan het protocol voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van behandeling, geplande bezoeken en onderzoeken inclusief follow-up.

• Voor vrouwelijke onderwerpen:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of ondergingen chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
  • Vrouwen >= 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, als ze door straling geïnduceerde menopauze hadden gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, als ze door chemotherapie waren geïnduceerde menopauze met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met systemische cytotoxische chemotherapie voor spierinvasieve blaaskanker (MIBC).
• Klasse III of IV hartfalen, volgens de classificaties van de New York Heart Association. Voor patiënt op de dd MVAC- of Cis-Gem-arm, linkerventrikelejectiefractie van minder dan 50%
• Toediening van een therapeutisch middel voor onderzoek binnen 28 dagen na protocolregistratie.
• Huidige deelname aan een studie met een onderzoeksagent. Onderwerpen kunnen deelnemen aan niet-interventionele, observationele studies.
• Eerdere behandeling met een anti-geprogrammeerde celdood 1 (PD1) of anti-geprogrammeerde celdood ligand 1 (PDL1)-remmer inclusief durvalumab.
• Het ontvangen van chronische systemische steroïdetherapie met een dosering van meer dan 10 mg prednison per dag of equivalent per dag binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 5 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of enig bewijs van resterende ziekte van een eerder gediagnosticeerde maligniteit. Onderwerpen met het volgende zijn toegestaan ​​op studie:

  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte, bijvoorbeeld baarmoederhalskanker in situ.

• Immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalente corticosteroïde. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scanpremedicatie) of anti-braakmiddel tijdens chemotherapie.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn]), diverticulitis (met uitzondering van diverticulosis), systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener (granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves , reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Proefpersonen met vitiligo of alopecia
  • Proefpersonen met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Proefpersonen met coeliakie onder controle met alleen een dieet.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de onderzoeksvereiste beperken, het risico op bijwerkingen aanzienlijk verhogen of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.

• Actieve infectie waaronder:

  • Tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose (tbc) in overeenstemming met de lokale praktijk)
  • Hepatitis B (bekend positief hepatitis B-virus (HBV) oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat)
  • Hepatitis C
  • Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV 1/2 antilichamen).
  • Proefpersonen met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie. Opmerking: proefpersonen, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen tijdens het ontvangen van studiemedicatie en tot 30 dagen na de laatste dosis studiemedicatie.
• Zwanger of borstvoeding gevend.
• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de studiemedicatie of een van de hulpstoffen van de studiemedicatie.
• Oordeel door de onderzoeker dat de proefpersoon ongeschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de proefpersoon voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.