Durwalumab i standardowa chemioterapia przed operacją w leczeniu pacjentów z wariantem histologicznym raka pęcherza moczowego

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana świadoma zgoda.
• Ocena stanu sprawności Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Masa ciała > 30 kg.
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500 mm^3 (w ciągu 28 dni przed pierwszym badanym lekiem).
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl (w ciągu 28 dni przed pierwszym badanym lekiem).
• Liczba płytek krwi >= 100 000 na mm^3 (w ciągu 28 dni przed pierwszym badanym leczeniem).
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (w ciągu 28 dni przed pierwszym badanym lekiem). Osoby z zespołem Gilberta będą rozpatrywane po konsultacji z głównym badaczem (PI).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) = < 2,5 X GGN (w ciągu 28 dni przed pierwszym badanym leczeniem).
• U pacjentów, którzy będą leczeni metotreksatem w dużych dawkach, winblastyną, doksorubicyną i cisplatyną (DD MVAC) lub cisplatyną i gemcytabiną (CG), klirens kreatyniny >= 50 ml/min, mierzony na podstawie oszacowania wskaźnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta (w zakresie 28 dni przed pierwszym badanym lekiem).
• U pacjentów, którzy będą leczeni karboplatyną i gemcytabiną (Carbo Gem), klirens kreatyniny >= 30 ml/min, mierzony na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta (w ciągu 28 dni przed pierwszym badanym leczeniem).
• Przewidywana długość życia >= 12 tygodni według oceny badacza.
• Potwierdzony histologicznie rak pęcherza moczowego o różnej histologii raka urotelialnego, który obejmuje raka płaskonabłonkowego, gruczolakoraka, zagnieżdżonego, plazmacytoidalnego, mikrobrodawkowatego, różnicowania gruczołowego, lipidowego, jasnokomórkowego, niezróżnicowanego, olbrzymiokomórkowego, trofoblastycznego, mięsaka, mięsaka rakowego; kwalifikują się osoby z mieszanymi typami komórek.
• Kliniczny stopień T 2 (cT2) Choroba T4a, N0 N1, M0. Kliniczne stadium T opiera się na przezcewkowej resekcji guza pęcherza moczowego (TURBT) i badaniach obrazowych. Pacjenci muszą przejść cystoskopię i TURBT w ramach badań przesiewowych w ciągu 30 dni przed rejestracją.
• Obrazowanie jamy brzusznej/miednicy za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI); obrazowanie klatki piersiowej za pomocą tomografii komputerowej lub prześwietlenia (CT/pozytonowa tomografia emisyjna (PET) w ciągu 30 dni przed rejestracją.
• Spoczynkowy 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) dokumentujący formułę korekcji Fridericia (QTcF) =< 470 ms.

• Zgoda na dostarczenie utrwalonego w formalinie bloczka tkankowego zatopionego w parafinie (FFPE) i 1 szkiełka hematoksyliny i eozyny (H i E) (preferowane) lub jedno z poniższych:

  • 10 niezabarwionych preparatów i 1 preparat H i E LUB
  • Dziurkacze bloków tkankowych i 1 slajd H i E, LUB
  • 4 do 6 rdzeni i 1 prowadnica H i E.
• Chęć i zdolność do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia, zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

• Dla kobiet:

  • Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego będzie mieścił się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji lub przeszedł sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Kobiety w wieku >= 50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, u których menopauza wywołana promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, u których menopauza wywołana chemioterapią z ostatnią miesiączką > 1 rok temu lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojową cytotoksyczną chemioterapią raka pęcherza moczowego naciekającego mięśnie (MIBC).
• Niewydolność serca klasy III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association. Dla pacjenta na ramieniu dd MVAC lub Cis-Gem, frakcja wyrzutowa lewej komory mniejsza niż 50%
• Podanie badanego środka leczniczego w ciągu 28 dni od zarejestrowania protokołu.
• Bieżący udział w badaniu z udziałem agenta badawczego. Pacjenci mogą uczestniczyć w nieinterwencyjnych badaniach obserwacyjnych.
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem anty-programowanej śmierci komórkowej 1 (PD1) lub ligandem anty-programowanej śmierci komórkowej 1 (PDL1), w tym durwalumabem.
• Przewlekle otrzymujący ogólnoustrojową terapię steroidową w dawce przekraczającej 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dziennie w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

• Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub jakiekolwiek objawy choroby resztkowej z wcześniej zdiagnozowanego nowotworu złośliwego. Na studia mogą uczęszczać osoby, które:

  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby, np. rak szyjki macicy in situ.

• Leki immunosupresyjne w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej) lub leki przeciwwymiotne podczas chemioterapii.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroby zapalne jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna]), zapalenie uchyłków (z wyjątkiem uchyłkowatości), toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa) reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Osoby z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, znacząco zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (AE) lub ograniczać zdolność uczestnika do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.

• Aktywna infekcja, w tym:

  • Gruźlica (ocena kliniczna obejmująca historię kliniczną, badanie fizykalne i wyniki radiograficzne oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką)
  • Wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego (HBsAg) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV))
  • Wirusowe zapalenie wątroby typu C
  • Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) (pozytywne przeciwciała przeciwko HIV 1/2).
  • Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i brak HBsAg). Osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy daje ujemny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: uczestnicy, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania badanego leku i do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Ciąża lub karmienie piersią.
• Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
• Ocena badacza, że ​​uczestnik nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby uczestnik przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.