Durvalumab et chimiothérapie standard avant la chirurgie dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la vessie à histologie variante

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé signé.
• Score d'état de performance de l'Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Poids corporel > 30 kg.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500 mm^3 (dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude).
• Hémoglobine > = 9,0 g/dL (dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude).
• Numération plaquettaire > 100 000 par mm^3 (dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude).
• Bilirubine sérique = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) (dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude). Les sujets atteints du syndrome de Gilbert seront considérés après consultation avec l'investigateur principal (IP).
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 X LSN (dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude).
• Pour les sujets qui seront traités avec du méthotrexate à dose dense, de la vinblastine, de la doxorubicine et du cisplatine (DD MVAC) ou du cisplatine et de la gemcitabine (CG), la clairance de la créatinine >= 50 ml/min telle que mesurée sur la base de l'estimation du taux de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault (dans 28 jours avant le premier traitement à l'étude).
• Pour les sujets qui seront traités avec du carboplatine et de la gemcitabine (Carbo Gem), clairance de la créatinine > 30 ml/min, telle que mesurée sur la base de l'estimation du taux de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault (dans les 28 jours avant le premier traitement à l'étude).
• Espérance de vie prévue de> = 12 semaines telle qu'évaluée par l'investigateur.
• Carcinome histologiquement prouvé de la vessie d'histologies de carcinome urothélial variant qui comprennent squameux, adénocarcinome, imbriqué, plasmacytoïde, micropapillaire, différenciation glandulaire, cellule lipidique, cellule claire, indifférencié, cellule géante, trophoblastique, sarcomatoïde, carcinosarcome ; les sujets avec des types de cellules mixtes sont éligibles.
• T stade 2 clinique (cT2) T4a, N0 N1, M0 maladie. Le stade clinique T est basé sur l'échantillon de résection transurétrale de la tumeur de la vessie (TURBT) et les études d'imagerie. Les sujets doivent subir une cystoscopie et une TURBT dans le cadre du dépistage dans les 30 jours précédant l'inscription.
• Imagerie abdominale/pelvienne par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) ; imagerie thoracique par tomodensitométrie ou radiographie (CT/tomographie par émission de positrons (TEP) dans les 30 jours précédant l'inscription.
• Électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations au repos documentant la formule de correction de Fridericia (QTcF) = < 470 ms.

• Consentement à fournir un bloc de tissu fixé au formol inclus en paraffine (FFPE) et 1 lame d'hématoxyline et d'éosine (H et E) (de préférence) ou l'un des éléments suivants :

  • 10 lames non colorées et 1 lame H et E OU
  • Poinçons pour blocs de tissus et 1 lame H et E, OU
  • 4 à 6 noyaux et 1 glissière H et E.
• Volonté et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement, les visites programmées et les examens, y compris le suivi.

• Pour les sujets féminins :

  • Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculostimulante dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou ont subi stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
  • Les femmes de >= 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec les dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec les dernières règles il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par chimiothérapie cytotoxique systémique pour le cancer de la vessie invasif musculaire (MIBC).
• Insuffisance cardiaque de classe III ou IV, selon les classifications de la New York Heart Association. Pour les patients du bras dd MVAC ou Cis-Gem, fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 50 %
• Administration d'un agent thérapeutique expérimental dans les 28 jours suivant l'enregistrement du protocole.
• Participation actuelle à un essai utilisant un agent expérimental. Les sujets peuvent participer à des études observationnelles non interventionnelles.
• Traitement antérieur par un inhibiteur de la mort cellulaire programmée 1 (PD1) ou du ligand de la mort cellulaire programmée 1 (PDL1), y compris le durvalumab.
• Recevoir une corticothérapie systémique chronique à une dose supérieure à 10 mg par jour de prednisone ou équivalent par jour dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

• Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant la première dose du médicament à l'étude, ou tout signe de maladie résiduelle d'une tumeur maligne précédemment diagnostiquée. Les sujets avec les éléments suivants sont autorisés à étudier:

  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, par exemple, cancer du col de l'utérus in situ.

• Médicament immunosuppresseur dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie) ou antiémétique pendant la chimiothérapie.
• Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [p. , polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Sujets atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Sujets souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Sujets atteints de maladie cœliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des événements indésirables (EI) ou compromettre la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit.
• Antécédents d'immunodéficience primaire active.

• Infection active comprenant :

  • Tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose (TB) conformément à la pratique locale)
  • Hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface (HBsAg) du virus de l'hépatite B (HBV))
  • Hépatite C
  • Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positifs).
  • Les sujets ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B (anti-HBc) et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les sujets positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : les sujets, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent le médicament à l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Enceinte ou allaitante.
• - Sujet masculin ou féminin en âge de procréer qui ne souhaite pas utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
• Jugement de l'investigateur selon lequel le sujet n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le sujet se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.