Durvalumab e chemioterapia standard prima dell'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti con carcinoma della vescica istologico variante

Criterio di inclusione:

• Consenso informato firmato.
• Punteggio dello stato delle prestazioni dell'Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Peso corporeo > 30 kg.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500 mm^3 (entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio).
• Emoglobina >= 9,0 g/dL (entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio).
• Conta piastrinica >= 100.000 per mm^3 (entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio).
• Bilirubina sierica = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio). I soggetti con la sindrome di Gilbert saranno presi in considerazione dopo aver consultato il ricercatore principale (PI).
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 X ULN (entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio).
• Per i soggetti che saranno trattati con metotrexato dose-dense, vinblastina, doxorubicina e cisplatino (DD MVAC) o cisplatino e gemcitabina (CG), clearance della creatinina >= 50 mL/min misurata in base alla stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault (entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio).
• Per i soggetti che saranno trattati con carboplatino e gemcitabina (Carbo Gem), clearance della creatinina >= 30 ml/min misurata in base alla stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault (entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio).
• Aspettativa di vita prevista di>= 12 settimane come valutato dallo sperimentatore.
• Carcinoma della vescica istologicamente provato di istologie di carcinoma uroteliale variante che includono squamoso, adenocarcinoma, nidificato, plasmocitoide, micropapillare, differenziazione ghiandolare, cellula lipidica, cellula chiara, indifferenziato, cellula gigante, trofoblastico, sarcomatoide, carcinosarcoma; sono ammissibili soggetti con tipi cellulari misti.
• Malattia clinica T stadio 2 (cT2) T4a, N0 N1, M0. Lo stadio T clinico si basa sulla resezione transuretrale del campione di tumore della vescica (TURBT) e sugli studi di imaging. I soggetti devono sottoporsi a cistoscopia e TURBT come parte dello screening entro 30 giorni prima della registrazione.
• Imaging addominale/pelvico mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI); imaging del torace mediante TAC o radiografia (TC/tomografia a emissione di positroni (PET) entro 30 giorni prima della registrazione.
• Elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) a riposo che documenta la formula di correzione di Fridericia (QTcF) =< 470 ms.

• Consenso a fornire un blocco di tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) e 1 vetrino in ematossilina ed eosina (H ed E) (preferito) o uno dei seguenti:

  • 10 vetrini non colorati e 1 vetrino H ed E OR
  • Punzoni per blocchi di tessuto e 1 vetrino H ed E, OR
  • Da 4 a 6 nuclei e 1 slitta H ed E.
• Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

• Per soggetti di sesso femminile:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituto o sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne >= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto la menopausa indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni > 1 anno fa, hanno avuto la menopausa indotta dalla chemioterapia con le ultime mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con chemioterapia citotossica sistemica per carcinoma della vescica muscolo invasivo (MIBC).
• Insufficienza cardiaca di classe III o IV, secondo le classificazioni della New York Heart Association. Per il paziente sul braccio dd MVAC o Cis-Gem, frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 50%
• Somministrazione di un agente terapeutico sperimentale entro 28 giorni dalla registrazione del protocollo.
• Attuale partecipazione a un processo che utilizza un agente sperimentale. I soggetti possono partecipare a studi osservazionali non interventistici.
• Trattamento precedente con un inibitore anti-morte cellulare programmata 1 (PD1) o anti-ligando di morte cellulare programmata 1 (PDL1), incluso durvalumab.
• Ricezione di una terapia steroidea sistemica cronica a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone o equivalente al giorno entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

• Storia di un altro tumore maligno entro 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio, o qualsiasi evidenza di malattia residua da un tumore maligno precedentemente diagnosticato. Sono ammessi allo studio soggetti con le seguenti caratteristiche:

  • Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad esempio cancro cervicale in situ.

• Farmaci immunosoppressivi entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC) o antiemetici durante la chemioterapia.
• Storia del trapianto di organi allogenici.

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es., colite o morbo di Crohn]), diverticolite (ad eccezione della diverticolosi), lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves) , artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Soggetti con vitiligine o alopecia
  • Soggetti con ipotiroidismo (ad es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • Soggetti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi (AE) o compromettere la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.
• Storia di immunodeficienza primaria attiva.

• Infezione attiva tra cui:

  • Tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi (TB) in linea con la pratica locale)
  • Epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie (HBsAg) del virus dell'epatite B (HBV))
  • Epatite C
  • Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi).
  • Sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B (anti HBc) e assenza di HBsAg). I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Nota: i soggetti, se arruolati, non devono ricevere il vaccino vivo mentre ricevono il farmaco in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Incinta o in allattamento.
• Soggetti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il soggetto non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il soggetto rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.