Durvalumab a standardní chemoterapie před operací při léčbě pacientů s variantou histologického karcinomu močového měchýře

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný informovaný souhlas.
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Tělesná hmotnost > 30 kg.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500 mm^3 (během 28 dnů před první léčbou ve studii).
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (během 28 dnů před první léčbou ve studii).
• Počet krevních destiček >= 100 000 na mm^3 (během 28 dnů před první léčbou ve studii).
• Sérový bilirubin = < 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) (během 28 dnů před první léčbou ve studii). Subjekty s Gilbertovým syndromem budou zvažovány po konzultaci s hlavním zkoušejícím (PI).
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) = < 2,5 X ULN (během 28 dnů před první léčbou ve studii).
• U subjektů, které budou léčeny methotrexátem, vinblastinem, doxorubicinem a cisplatinou (DD MVAC) nebo cisplatinou a gemcitabinem (CG), clearance kreatininu >= 50 ml/min, měřeno na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy rychlosti glomerulární filtrace (v 28 dní před první studijní léčbou).
• U subjektů, které budou léčeny karboplatinou a gemcitabinem (Carbo Gem), clearance kreatininu >= 30 ml/min, měřeno na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy rychlosti glomerulární filtrace (během 28 dnů před první léčbou ve studii).
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů podle hodnocení výzkumníka.
• Histologicky prokázaný karcinom močového měchýře variantních histologií uroteliálního karcinomu, které zahrnují skvamózní, adenokarcinom, nested, plazmacytoidní, mikropapilární, glandulární diferenciace, lipidové buňky, jasnobuněčné, nediferencované, obrovskobuněčné, trofoblastické, sarkomatoidní, karcinosarkom; způsobilí jsou jedinci se smíšenými buněčnými typy.
• Klinické T stadium 2 (cT2) T4a, N0 N1, M0 onemocnění. Klinické T stadium je založeno na transuretrální resekci tumoru močového měchýře (TURBT) a zobrazovacích studiích. Subjekty musí podstoupit cystoskopii a TURBT jako součást screeningu do 30 dnů před registrací.
• Zobrazování břicha/pánve počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI); zobrazení hrudníku CT skenem nebo rentgenem (CT/pozitronová emisní tomografie (PET) do 30 dnů před registrací.
• Klidový 12svodový elektrokardiogram (EKG) dokumentující Fridericiin korekční vzorec (QTcF) =< 470 ms.

• Souhlas s poskytnutím tkáňového bloku fixovaného v parafínu (FFPE) a 1 hematoxylinového a eosinového (H a E) sklíčka (preferováno) nebo jednoho z následujících:

  • 10 nebarvených sklíček a 1 H a E sklíčko NEBO
  • Děrovačky tkáňových bloků a 1 H a E sklíčko, NEBO
  • 4 až 6 jader a 1 H a E slide.
• Ochota a schopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby, plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

• Pro ženské předměty:

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupily chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie).
  • Ženy ve věku >= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií vyvolanou menopauzu s poslední menstruací > před 1 rokem nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba systémovou cytotoxickou chemoterapií u svalového invazivního karcinomu močového měchýře (MIBC).
• Srdeční selhání třídy III nebo IV podle klasifikace New York Heart Association. U pacienta na paži dd MVAC nebo Cis-Gem, ejekční frakce levé komory menší než 50 %
• Podávání hodnoceného terapeutického činidla do 28 dnů od registrace protokolu.
• Současná účast na zkoušce s využitím vyšetřovacího agenta. Subjekty se mohou účastnit neintervenčních pozorovacích studií.
• Předchozí léčba inhibitorem proti programované buněčné smrti 1 (PD1) nebo inhibitorem ligandu proti programované buněčné smrti 1 (PDL1), včetně durvalumabu.
• Chronická systémová léčba steroidy v dávkách přesahujících 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.

• Anamnéza jiné malignity během 5 let před první dávkou studovaného léku nebo jakýkoli důkaz reziduální choroby z dříve diagnostikované malignity. Ke studiu jsou povoleny předměty s:

  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. rakovina děložního čípku in situ.

• Imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření) nebo antiemetika během chemoterapie.
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba]), divertikulitida (s výjimkou divertikulózy), systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Subjekty s vitiligem nebo alopecií
  • Subjekty s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Subjekty s celiakií kontrolované pouze dietou.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit soulad s požadavkem studie, podstatně zvýšit riziko vzniku nežádoucích příhod (AE) nebo ohrozit schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience.

• Aktivní infekce včetně:

  • Tuberkulóza (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu (TB) v souladu s místní praxí)
  • Hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B (HBV) (HBsAg))
  • Hepatitida C
  • Virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní HIV 1/2 protilátky).
  • Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B (anti HBc) a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Subjekty pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilé pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).
• Příjem živé atenuované vakcíny během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Poznámka: Subjekty, pokud jsou zapsány, by neměly dostávat živou vakcínu, zatímco dostávají studijní medikaci a až 30 dní po poslední dávce studované medikace.
• Těhotné nebo kojící.
• Muž nebo žena s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli studovanou medikaci nebo kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
• Úsudek zkoušejícího, že subjekt není vhodný pro účast ve studii a je nepravděpodobné, že by subjekt dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.