Durvalumab og standard kjemoterapi før kirurgi ved behandling av pasienter med variant histologi blærekreft

Inklusjonskriterier:

• Signert informert samtykke.
• Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore på 0 eller 1.
• Kroppsvekt > 30 kg.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500 mm^3 (innen 28 dager før første studiebehandling).
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL (innen 28 dager før første studiebehandling).
• Blodplateantall >= 100 000 per mm^3 (innen 28 dager før første studiebehandling).
• Serumbilirubin =< 1,5 X øvre normalgrense (ULN) (innen 28 dager før første studiebehandling). Personer med Gilberts syndrom vil bli vurdert etter samråd med hovedutforsker (PI).
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 X ULN (innen 28 dager før første studiebehandling).
• For personer som skal behandles med dosetett metotreksat, vinblastin, doksorubicin og cisplatin (DD MVAC) eller cisplatin og gemcitabin (CG), kreatininclearance >= 50 ml/min målt basert på estimering av glomerulær filtrasjonshastighet fra Cockcroft-Gault (innenfor 28 dager før første studiebehandling).
• For forsøkspersoner som skal behandles med karboplatin og gemcitabin (Carbo Gem), kreatininclearance >= 30 ml/min målt basert på estimering av Cockcroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighet (innen 28 dager før første studiebehandling).
• Forventet forventet levealder på >= 12 uker vurdert av etterforskeren.
• Histologisk påvist karsinom i blæren av varianter av urotelial karsinom histologier som inkluderer plateepitel, adenokarsinom, nestet, plasmacytoid, mikropapillær, kjerteldifferensiering, lipidcelle, klarcelle, udifferensiert, kjempecelle, trofoblastisk, sarcomatoid, karcinosarkom; emner med blandede celletyper er kvalifisert.
• Klinisk T stadium 2 (cT2) T4a, N0 N1, M0 sykdom. Klinisk T-stadium er basert på transurethral reseksjon av blæretumor (TURBT) prøve og avbildningsstudier. Personer må gjennomgå cystoskopi og TURBT som en del av screening innen 30 dager før registrering.
• Abdominal/bekkenavbildning ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) skanning; avbildning av brystet ved CT-skanning eller røntgen (CT/positronemisjonstomografi (PET) innen 30 dager før registrering.
• Hvilende 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) som dokumenterer Fridericias korreksjonsformel (QTcF) =< 470 ms.

• Samtykke til å gi en formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) vevsblokk og 1 hematoxylin og eosin (H og E) objektglass (foretrukket) eller ett av følgende:

  • 10 ufargede lysbilder og 1 H og E lysbilde ELLER
  • Vevsblokkstanser og 1 H og E lysbilde, ELLER
  • 4 til 6 kjerner og 1 H og E lysbilde.
• Villig og i stand til å overholde protokollen for varigheten av studien, inkludert under behandling, planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

• For kvinnelige fag:

  • Kvinner < 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinner >= 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for > 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menstruasjon > 1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med systemisk cytotoksisk kjemoterapi for muskelinvasiv blærekreft (MIBC).
• Klasse III eller IV hjertesvikt, i henhold til New York Heart Association Classifications. For pasient på dd MVAC eller Cis-Gem arm, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på mindre enn 50 %
• Administrering av et terapeutisk undersøkelsesmiddel innen 28 dager etter protokollregistrering.
• Nåværende deltakelse i en rettssak ved bruk av en undersøkelsesagent. Forsøkspersoner kan delta i ikke-intervensjonelle, observasjonsstudier.
• Tidligere behandling med en anti-programmert celledød 1(PD1) eller anti-programmert celledød ligand 1(PDL1) hemmer inkludert durvalumab.
• Får kronisk systemisk steroidbehandling i doser over 10 mg daglig prednison eller tilsvarende per dag innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen.

• Anamnese med en annen malignitet innen 5 år før den første dosen av studiemedikamentet, eller tegn på gjenværende sykdom fra en tidligere diagnostisert malignitet. Emner med følgende er tillatt på studiet:

  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom, f.eks. livmorhalskreft in situ.

• Immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av durvalumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison, eller tilsvarende kortikosteroid. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. CT-skanning premedisinering) eller antiemetika under kjemoterapi.
• Historie om allogen organtransplantasjon.

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom]), divertikulitt (med unntak av divertikulose), systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitt, ​​granulomatose , revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Personer med vitiligo eller alopecia
  • Personer med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Personer med cøliaki kontrollert av diett alene.
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg uønskede hendelser (AE) vesentlig eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
• Anamnese med aktiv primær immunsvikt.

• Aktiv infeksjon inkludert:

  • Tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulose (TB) testing i tråd med lokal praksis)
  • Hepatitt B (kjent positivt hepatitt B-virus (HBV) overflateantigen (HBsAg) resultat)
  • Hepatitt C
  • Humant immunsviktvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer).
  • Personer med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff (anti HBc) og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Personer som er positive for hepatitt C (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
• Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose med studiemedisin. Merk: forsøkspersoner, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine mens de får studiemedisin og inntil 30 dager etter siste dose med studiemedisin.
• Gravid eller ammende.
• Mann eller kvinne med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi.
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedisinene eller noen av studiemedisinens hjelpestoffer.
• Vurdering fra etterforskeren om at forsøkspersonen er uegnet til å delta i studien og at forsøkspersonen neppe overholder studieprosedyrer, restriksjoner og krav.