Durvalumabe e quimioterapia padrão antes da cirurgia no tratamento de pacientes com câncer de bexiga de histologia variante

Critério de inclusão:

• Consentimento informado assinado.
• Pontuação de status de desempenho do Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Peso corporal > 30 kg.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500 mm^3 (dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo).
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo).
• Contagem de plaquetas >= 100.000 por mm^3 (dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo).
• Bilirrubina sérica =< 1,5 X limite superior do normal (LSN) (dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo). Indivíduos com síndrome de Gilbert serão considerados após consulta com o investigador principal (PI).
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 X LSN (dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo).
• Para indivíduos que serão tratados com dose densa de metotrexato, vinblastina, doxorrubicina e cisplatina (DD MVAC) ou cisplatina e gencitabina (CG), depuração de creatinina >= 50 mL/min medido com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault (dentro 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo).
• Para indivíduos que serão tratados com carboplatina e gencitabina (Carbo Gem), depuração de creatinina >= 30 mL/min conforme medido com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault (dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo).
• Expectativa de vida antecipada de >= 12 semanas conforme avaliado pelo investigador.
• Carcinoma histologicamente comprovado da bexiga de histologias variantes de carcinoma urotelial que incluem escamoso, adenocarcinoma, aninhado, plasmocitoide, micropapilar, diferenciação glandular, células lipídicas, células claras, indiferenciadas, células gigantes, trofoblásticas, sarcomatoides, carcinossarcoma; indivíduos com tipos de células mistas são elegíveis.
• Estágio clínico T 2 (cT2) T4a, N0 N1, doença M0. O estágio clínico T é baseado na ressecção transuretral de amostra de tumor de bexiga (TURBT) e estudos de imagem. Os indivíduos devem passar por cistoscopia e TURBT como parte da triagem dentro de 30 dias antes do registro.
• Imagens abdominais/pélvicas por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI); imagem do tórax por tomografia computadorizada ou raio-x (TC/tomografia por emissão de pósitrons (PET) dentro de 30 dias antes do registro.
• Eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações em repouso documentando a fórmula de correção de Fridericia (QTcF) =< 470 ms.

• Consentimento para fornecer um bloco de tecido fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) e 1 lâmina de hematoxilina e eosina (H e E) (preferencial) ou um dos seguintes:

  • 10 lâminas não coradas e 1 lâmina H e E OU
  • Punções de bloqueio de tecido e 1 lâmina H e E, OU
  • 4 a 6 núcleos e 1 lâmina H e E.
• Disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento, consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

• Para assuntos femininos:

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres >= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com a última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação > 1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com quimioterapia citotóxica sistêmica para câncer de bexiga invasivo muscular (MIBC).
• Insuficiência cardíaca classe III ou IV, de acordo com as classificações da New York Heart Association. Para paciente no braço dd MVAC ou Cis-Gem, fração de ejeção ventricular esquerda inferior a 50%
• Administração de um agente terapêutico experimental dentro de 28 dias do registro do protocolo.
• Participação atual em um estudo usando um agente de investigação. Os indivíduos podem participar de estudos observacionais não intervencionais.
• Tratamento prévio com um inibidor anti-morte celular programada 1 (PD1) ou anti-ligante da morte celular programada 1 (PDL1), incluindo durvalumabe.
• Receber terapia crônica com esteróides sistêmicos em dosagem superior a 10 mg por dia de prednisona ou equivalente por dia dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

• História de outra malignidade dentro de 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou qualquer evidência de doença residual de uma malignidade previamente diagnosticada. Indivíduos com o seguinte são permitidos no estudo:

  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ.

• Medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente. As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada) ou antiemético durante a quimioterapia.
• Histórico de transplante alogênico de órgãos.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn]), diverticulite (com exceção da diverticulose), lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener (granulomatose com poliangiite, doença de Graves , artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc). As seguintes são exceções a este critério:

  • Indivíduos com vitiligo ou alopecia
  • Sujeitos com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Indivíduos com doença celíaca controlados apenas com dieta.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de eventos adversos (EAs) ou comprometer a capacidade do sujeito de fornecer consentimento informado por escrito.
• História de imunodeficiência primária ativa.

• Infecção ativa incluindo:

  • Tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose (TB) de acordo com a prática local)
  • Hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície (HBsAg) do vírus da hepatite B (HBV))
  • Hepatite C
  • Vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2 positivos).
  • Indivíduos com uma infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B (anti HBc) e ausência de HBsAg) são elegíveis. Indivíduos positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para ácido ribonucleico (RNA) de HCV.
• Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da medicação do estudo. Observação: os indivíduos, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo a medicação do estudo e até 30 dias após a última dose da medicação do estudo.
• Grávida ou lactante.
• Indivíduos do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
• Julgamento do investigador de que o sujeito não é adequado para participar do estudo e é improvável que o sujeito cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.