Дурвалумаб и стандартная химиотерапия перед операцией при лечении пациентов с вариантной гистологией рака мочевого пузыря

Критерии включения:

• Подписанное информированное согласие.
• Восточная коллаборативная онкологическая группа (ECOG) оценивает статус 0 или 1.
• Масса тела > 30 кг.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500 мм^3 (в течение 28 дней до первого исследуемого лечения).
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (в течение 28 дней до первого исследуемого лечения).
• Количество тромбоцитов >= 100 000 на мм^3 (в течение 28 дней до первого исследуемого лечения).
• Билирубин сыворотки = < 1,5 X верхней границы нормы (ВГН) (в течение 28 дней до первого исследуемого лечения). Субъекты с синдромом Жильбера будут рассмотрены после консультации с главным исследователем (PI).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 X ВГН (в течение 28 дней до первого исследуемого лечения).
• Для субъектов, которые будут лечиться плотными дозами метотрексата, винбластина, доксорубицина и цисплатина (DD MVAC) или цисплатина и гемцитабина (CG), клиренс креатинина >= 50 мл/мин, измеренный на основе оценки скорости клубочковой фильтрации по Кокрофту-Голту (в пределах за 28 дней до первого исследуемого лечения).
• Для субъектов, которые будут лечиться карбоплатином и гемцитабином (Carbo Gem), клиренс креатинина >= 30 мл/мин, измеренный на основе оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта (в течение 28 дней до первого исследуемого лечения).
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель по оценке исследователя.
• Гистологически подтвержденная карцинома мочевого пузыря с различными гистологическими вариантами уротелиальной карциномы, которые включают плоскоклеточную, аденокарциному, гнездовую, плазмоцитоидную, микропапиллярную, железистую дифференцировку, липидно-клеточную, светлоклеточную, недифференцированную, гигантоклеточную, трофобластную, саркоматоидную, карциносаркому; субъекты со смешанными типами клеток имеют право на участие.
• Клиническая Т стадия 2 (cT2) T4a, N0 N1, M0 заболевание. Клиническая Т-стадия основана на трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря (ТУРМП) и исследованиях изображений. Субъекты должны пройти цистоскопию и ТУР в рамках скрининга в течение 30 дней до регистрации.
• визуализация органов брюшной полости/таза с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ); визуализация грудной клетки с помощью компьютерной томографии или рентгенографии (КТ/позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) в течение 30 дней до постановки на учет.
• Электрокардиограмма в 12 отведениях (ЭКГ) в покое, документирующая корректирующую формулу Фридериции (QTcF) = < 470 мс.

• Согласие на предоставление фиксированного формалином тканевого блока, залитого парафином (FFPE) и 1 предметного стекла с гематоксилином и эозином (H и E) (предпочтительно) или одного из следующих:

  • 10 неокрашенных предметных стекол и по 1 предметному стеклу H и E ИЛИ
  • Пробойник блока тканей и 1 слайд H и E, ИЛИ
  • От 4 до 6 ядер и по 1 слайду H и E.
• Желание и способность соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

• Для женских предметов:

  • Женщины моложе 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или подверглись хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины >= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, у них была индуцированная химиотерапией менопауза с последними менопаузами > 1 года назад или подверглась хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение системной цитотоксической химиотерапией мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (MIBC).
• Сердечная недостаточность III или IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Для пациента в группе dd MVAC или Cis-Gem фракция выброса левого желудочка менее 50%
• Введение исследуемого терапевтического средства в течение 28 дней с момента регистрации протокола.
• Текущее участие в испытании с использованием исследовательского агента. Субъекты могут участвовать в неинтервенционных обсервационных исследованиях.
• Предшествующее лечение ингибитором против запрограммированной гибели клеток 1 (PD1) или против лиганда запрограммированной гибели клеток 1 (PDL1), включая дурвалумаб.
• Прием хронической системной стероидной терапии в дозах, превышающих 10 мг преднизолона в сутки или его эквивалента в сутки в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до первой дозы исследуемого препарата или любых признаков остаточного заболевания от ранее диагностированного злокачественного новообразования. К обучению допускаются лица со следующими характеристиками:

  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно леченная карцинома in situ без признаков заболевания, например, рак шейки матки in situ.

• Иммуносупрессивные препараты в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии) или противорвотные средства во время химиотерапии.
• История аллогенной трансплантации органов.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона]), дивертикулит (за исключением дивертикулеза), системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса). ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.). Исключениями из этого критерия являются:

  • Субъекты с витилиго или алопецией
  • Субъекты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Субъекты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения нежелательных явлений (НЯ) или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.
• История активного первичного иммунодефицита.

• Активная инфекция, включая:

  • Туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез (ТБ) в соответствии с местной практикой)
  • Гепатит B (известный положительный результат поверхностного антигена (HBsAg) вируса гепатита B (HBV))
  • Гепатит С
  • Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2).
  • Субъекты с прошлой или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (HCV) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) HCV.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: субъекты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время приема исследуемого препарата и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Беременные или кормящие.
• Субъекты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью с момента скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
• Суждение исследователя о том, что субъект не подходит для участия в исследовании и вряд ли субъект будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.