Studie zur Immuntherapie plus ADI-PEG 20 zur Behandlung des fortgeschrittenen Aderhautmelanoms

Einschlusskriterien:

• Fortgeschrittenes oder inoperables Melanom mutmaßlich uvealen Ursprungs. Nicht-uveale Melanome mit „maligner blauer Nävus“-Physiologie mit GNAQ-, GNA11-, CYSLTR2- oder PLCB4-Treiberveränderungen sind nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt förderfähig.
• Die Krankheit muss gemäß RECIST 1.1 messbar sein. Eine Erkrankung, die in den letzten 30 Tagen einer Lokaltherapie unterzogen wurde, gilt nicht als messbar, es sei denn, der Prüfarzt hat trotz der Lokaltherapie eine Progression dokumentiert.
• Die Krankheit muss nach Ansicht des Prüfarztes einem Biopsieversuch zugänglich sein.
• Asymptomatische unbehandelte Hirnmetastasen sind erlaubt. Symptomatische Hirnmetastasen, die sich einer lokalen Therapie mit RT oder einem chirurgischen Eingriff unterzogen haben und in den letzten 2 Wochen keine Erhöhung der Steroiddosis erfordert haben, sind zulässig.

Hinweis: Anfallsprophylaxe bei unbehandelten Hirnmetastasen ist erlaubt.

• Die Patienten müssen ein Leistungsstatut (PS) der Easter Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 haben.
• Akzeptable Leber-, Nieren- und hämatologische Funktion:
• Gesamtbilirubin </= 1,5x Obergrenze des Normalwertes (ULN); Patienten mit Gilbert-Syndrom müssen Bilirubin </= 3x ULN haben
• Aspartat-Aminotransferase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT/SGPT) </= 3 x ULN (</= 5 x bei Vorliegen von Lebermetastasen)
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >/= 30 ml/min unter Verwendung eines krebsspezifischen GFR-Modells; der Rechner zu finden unter:

http://tavarelab.cruk.com.ac.uk/JanowitzWilliamsGFR/

• Hämoglobin >/= 9 g/dl
• Neutrophile >/= 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen >/= 100 x 10^9/L

• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und ihre Partner (falls männlich) und männliche Patienten mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter und ihre Partner müssen sich bereit erklären, für die Dauer der Studie eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung aus der folgenden Liste zu verwenden oder auf Geschlechtsverkehr zu verzichten für die Dauer der Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Verabreichung von ADI-PEG20 und mindestens 150 Tage (bei Frauen) oder 210 Tage (bei Männern) nach der letzten Dosis von Ipilimumab und/oder Nivolumab, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt. Zu den hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung gehören:

  • kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit der Hemmung des Eisprungs (oral, intravaginal oder transdermal)
  • Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar)
  • Intrauterinpessar
  • intrauterines hormonfreisetzendes System
  • bilateraler Tubenverschluss
  • vasektomierter Partner

Ausschlusskriterien:

• Andere aktive bösartige Erkrankungen, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Wirksamkeitsbewertung für Aderhautmelanom in dieser Studie beeinträchtigen
• Vorgeschichte von Anfallsleiden, die nicht mit Malignität in Zusammenhang stehen
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Erwartete Nichteinhaltung des Protokolls
• Bekannte Allergie gegen E. coli-Arzneimittel (z. B. GM-CSF)
• Bekannte Allergie gegen pegylierte Verbindungen
• Vorherige Behandlung mit ADI-PEG20 oder einer anderen experimentellen Argininentzugsstrategie
• Systemische Krebstherapie innerhalb von 3 Wochen oder 1 Zykluslänge, je nachdem, was kürzer ist, ab dem ersten Tag der geplanten Studientherapie
• Vorhandensein von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen, die sich nicht erholt oder auf Grad 1 stabilisiert haben (mit Ausnahme von Vitiligo und Alopezie oder behandelten endokrinen Erkrankungen). UE vom Grad 2, die nicht als erhebliches Sicherheitsrisiko angesehen werden (z. Hautausschlag, asymptomatische Thyreoiditis) kann nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt zulässig sein.
• Aktive Autoimmunerkrankung oder jeder Zustand, der mehr als 10 mg Prednison pro Tag Äquivalent oder andere immunsuppressive Medikamente erfordert (z. Anti-TNF-Mittel) innerhalb von 14 Tagen nach dem Screening der Studie. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von Steroiden > 10 mg Prednison sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Vorgeschichte von Myokarditis oder motorischer Neuropathie jeden Grades
• Gichtschübe innerhalb der letzten 28 Tage oder Folgeerscheinungen einer chronischen Gicht, wie Gichtarthritis, sind ausgeschlossen.

Hinweis: Patienten mit asymptomatischer Hyperurikämie ohne Arthralgien oder arthritische Symptome sind geeignet, ebenso Patienten mit bekannter Gicht, die Medikamente zur chronischen Harnsäuresenkung erhalten und die innerhalb von 28 Tagen keinen Schub erlitten haben