Natürlicher Verlauf und Prognose von PFIC und Auswirkung der Gallengangsableitung (NAPPED)

Der natürliche Verlauf von PFIC-Syndromen und die Wirkung von Diversionstechniken wurden bisher nicht rigoros in einer größeren Patientenpopulation charakterisiert. Tatsächlich sind die klinischen oder biochemischen Parameter, die den Erfolg einer reduzierten enterohepatischen Zirkulation (entweder durch chirurgische Umleitung oder medizinisch) am direktesten definieren und/oder vorhersagen, noch unklar.

Das vorliegende Projekt zielt darauf ab:

1. Definieren Sie den natürlichen Krankheitsverlauf bei genetisch definierten PFIC1- und PFIC2-Patienten in Bezug auf relevante biochemische und klinische Parameter (und falls verfügbar, histologische). Eingeschlossen werden Patienten, die für eine bekannte, krankheitsverursachende Mutation homozygot sind, Patienten, die für zwei krankheitsverursachende Mutationen homozygot sind oder für eine krankheitsverursachende Mutation heterozygot sind, in Kombination mit dem klinischen Phänotyp eines Bsep-Mangels oder FIC1-Mangels.
2. Definieren Sie die Veränderung des natürlichen Krankheitsverlaufs als Reaktion auf eine biliäre Diversionsoperation und/oder eine Lebertransplantation, basierend auf kurz- und langfristigen Veränderungen biochemischer (falls verfügbar, histologischer) und klinischer Parameter, einschließlich Ergebnismessungen. Die Nachsorge nach der Transplantation wird auf maximal 3 Monate nach der Transplantation begrenzt, die Nachsorge nach der chirurgischen Gallengangsableitung wird so lange wie möglich dauern.
3. Bewertung biochemischer Variablen als mögliche Surrogat-Endpunkte für klinische harte Endpunkte. Wenn möglich, ermöglicht dies eine frühzeitige Identifizierung von Patienten mit niedrigem Risiko für Patienten mit hohem Risiko während der Nachsorge.
4. Wenn die Patientenzahlen dies zulassen, Feststellung von Genotyp-Phänotyp-Beziehungen für die häufigsten genetischen Mutationen, die Bsep-Mangel oder FIC1-Mangel verursachen.

Basierend auf diesem Projekt wird erwartet, dass die Ermittler in der Lage sind:

• um die Variation des natürlichen Krankheitsverlaufs (ob genotypabhängig oder nicht) zu charakterisieren, um es Klinikern zu ermöglichen, eine Zielpopulation rational auszuwählen, um die Wirkung eines medizinischen Eingriffs zu bewerten, anstatt einer chirurgischen Gallengangsableitung);
• einen oder mehrere Biomarker zu identifizieren und zu qualifizieren, die unabhängig entweder verbesserte oder schlechte klinische Ergebnisse einer chirurgischen Gallengangsableitung vorhersagen;
• zu untersuchen, ob der/die identifizierte(n) Biomarker als Surrogat-Endpunkt(e) für die Bewertung und Vorhersage von Ergebnissen mit neuartigen Interventionsstrategien verwendet werden kann/können.