Kombination aus UCPVax-Impfstoff und Atezolizumab zur Behandlung von humanem Papillomavirus-positivem Krebs (VolATIL) (VolATIL)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung

2. Histologisch bestätigte HPV+-Karzinome, definiert durch p16+ (IHC) oder HPV-Genotypisierung, die einem der folgenden ausgewählten Plattenepithelkarzinomtypen entsprechen:

   • Analkrebs
   • Kopf-Hals-Karzinom,
   • Zervix- und Vulvakarzinom
3. Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung
4. Vorbehandelt mit mindestens 1 Linie der Standardbehandlung gegen Krebs (Chemotherapie, Radiochemotherapie oder zielgerichtete Therapie…)
5. Alter ≥ 18 und ≤ 75 Jahre alt
6. Messbare Erkrankung, definiert gemäß den iRECIST v1.1-Richtlinien (Hinweis: Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung angesehen werden, wenn seit der Bestrahlung ein eindeutiger Krankheitsverlauf an dieser Stelle dokumentiert wurde.)
7. Die Patienten müssen nach vorangegangenen systemischen Krebsbehandlungen eine obligatorische behandlungsfreie Pause von mindestens 21 Tagen haben
8. Patienten, die zuvor eine systemische Krebsbehandlung und/oder Strahlentherapie erhalten haben, sollten sich von jeder behandlungsbedingten Toxizität bis zu einem Grad von ≤ Grad 1 erholt haben (gemäß den Kriterien für die allgemeine Terminologie des National Cancer Institute [NCI] für unerwünschte Ereignisse, Version 5 (CTCAE v5) mit Ausnahme von Alopezie Grad 2
9. Leistungsstatus < 2 (Anlage 3)
10. Verfügbarkeit einer Tumorprobe vor der Behandlung (archivierter FFPE [formalinfixierter Paraffin-eingebetteter] Block) und Vorhandensein einer Tumorläsion, die für eine Biopsie geeignet ist
11. Patient, der Mitglied des französischen Sozialversicherungssystems ist oder Anspruch darauf hat
12. Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Ermittlers einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Nicht für eine klinische Studie geeignet:

1. Patienten, die zuvor einer Anti-Tumor-Immuntherapie als Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA4-Mittel oder einer anderen Immuntherapie ausgesetzt waren. (HPV-Impfung ist erlaubt)
2. Diagnose zusätzlicher Malignome innerhalb von 3 Jahren vor Einschluss mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basalzellkarzinom der Haut und/oder kurativ reseziertem in situ Gebärmutterhals- oder Brustkrebs
3. Patienten mit einem medizinischen oder psychiatrischen Zustand oder einer Krankheit, die den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden
4. Aktuelle Teilnahme an einer Studie eines Prüfarztes oder im Ausschlusszeitraum
5. Schwangerschaft, Stillzeit oder Fehlen/Verweigerung einer angemessenen Empfängnisverhütung für fruchtbare Patientinnen während der Behandlungsdauer und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung der Behandlung

6. Patient unter Vormundschaft, Pflegschaft oder unter dem Schutz der Justiz

   Krebsspezifische Ausschlusskriterien:

7. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss, Aszites oder symptomatische Fisteln
8. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen: Setzen Patienten dem Risiko einer Exposition gegenüber Kortikoiden oder wiederholten Krankenhauseinweisungen aus. Symptomatische Läsionen, die einer palliativen Strahlentherapie zugänglich sind, sollten vor der Randomisierung behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Wirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungszeit

9. Bekannte aktive Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen und mit radiologischer und klinischer Stabilität sind erlaubt

   Nicht behandlungsberechtigt:

10. Unzureichende Organfunktionen: bekannte Herzinsuffizienz oder instabile Koronaropathie, respiratorische Insuffizienz oder unkontrollierte Infektion oder eine andere lebensgefährliche Erkrankung
11. Aktive oder chronische Hepatitis B oder C und/oder HIV-positiv (Patienten mit HIV-1/2-Antikörpern) oder eine bekannte Vorgeschichte von aktivem Tuberkulose-Bazillus
12. Jede immunsuppressive Therapie (z. Kortikosteroide > 10 mg Hydrocortison oder äquivalente Dosis) innerhalb von 14 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie

13. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. Kortikosteroide oder Immunsuppressiva). Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin) ist erlaubt

    Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose (siehe Anhang 5 für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen) mit den folgenden Ausnahmen:

    • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die mit Schilddrüsenersatzhormonen behandelt werden, sind für die Studie geeignet.
    • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.

    • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

      1. Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken,
      2. Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Kortikosteroide,
      3. Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der Grunderkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten,
14. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe
15. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
16. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
17. Vorgeschichte einer idiopathischen oder sekundären Lungenfibrose (Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeldfibrose ist zulässig) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis, die eine systemische Behandlung mit 28 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie erfordert
18. Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
19. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
20. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet
21. Patienten unter chronischer Behandlung mit systemischen Kortikoiden oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln (Prednison oder Prednisolon ≤ 10 mg/Tag ist zulässig) für einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen und deren Behandlung nicht 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung abgebrochen wurde
22. Patient mit intraalveolärer Blutung, Lungenfibrose oder unkontrolliertem Asthma oder chronisch obstruktiver Erkrankung (COPD), definiert als mindestens 1 Krankenhausaufenthalt innerhalb von 4 Monaten vor der Einschreibung oder als mindestens 3 Exazerbationen im letzten Jahr vor der Einschreibung
23. Patienten, die eine Sauerstofftherapie benötigen
24. Patienten mit LEVF (Left Ejection Ventricular Fraction)
25. Krankenhausaufenthalt wegen Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
26. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird Hinweis: Die Patienten müssen zustimmen, innerhalb von 28 Tagen keinen attenuierten Lebendimpfstoff (z vor der Randomisierung, während der Behandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis
27. Unzureichende hämatologische Funktion: Lymphozytenzahl zu Studienbeginn < 800/mm3; Neutrophilenzahl
28. Unzureichende Leberfunktion: Bilirubin 2,5-fach ULN (Obergrenze des Normalwerts), AST/ALT (ASpartat-Transaminase/ALanin-Transaminase) 2,5-fach ULN oder 5-fach ULN mit Lebermetastasen, international normalisiertes Thromboplastinzeitverhältnis > 1,5
29. Unzureichende Nierenfunktion: MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) CrCl (Creatinine Clearance)
30. Andere unzureichende Laborwerte: Serumalbumin ULN ; BNP (Brain-Type Natriuretic Peptide) > ULN.
31. Aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch.