Combinação da Vacina UCPVax e Atezolizumabe para o Tratamento de Cânceres Positivos para Papilomavírus Humano (VolATIL) (VolATIL)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado

2. Cânceres de HPV+ confirmados histologicamente, definidos por p16+ (IHC) ou genotipagem de HPV, correspondendo a um dos seguintes tipos de carcinoma de células escamosas selecionados:

   • câncer anal
   • Carcinoma de Cabeça e Pescoço,
   • carcinoma cervical e vulvar
3. Doença localmente avançada ou metastática
4. Pré-tratado com pelo menos 1 linha de tratamento padrão anticancerígeno (quimioterapia, radioquimioterapia ou terapia direcionada…)
5. Idade ≥ 18 e ≤ 75 anos
6. Doença mensurável definida de acordo com as diretrizes iRECIST v1.1 (Nota: Lesões previamente irradiadas podem ser consideradas como doenças mensuráveis ​​apenas se a progressão da doença tiver sido documentada inequivocamente naquele local desde a radiação.)
7. Os pacientes devem ter um intervalo obrigatório sem tratamento de pelo menos 21 dias após tratamentos antineoplásicos sistêmicos anteriores
8. Os pacientes que receberam tratamento anticancerígeno sistêmico anterior e/ou radioterapia devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento, a um nível ≤ grau 1 (de acordo com os critérios de terminologia comum do National Cancer Institute [NCI] para eventos adversos, versão 5 (CTCAE v5) com exceção da alopecia de grau 2
9. Status de desempenho < 2 (Anexo 3)
10. Disponibilidade de uma amostra de tumor pré-tratamento (bloco de arquivo FFPE [fixado em formalina e embebido em parafina]) e presença de uma lesão tumoral adequada para uma biópsia
11. Paciente filiado ou beneficiário do sistema de segurança social francês
12. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do Investigador.

Critério de exclusão:

Não elegíveis para um ensaio clínico:

1. Pacientes previamente expostos a imunoterapia antitumoral como agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA4 ou qualquer terapia imunológica. (A vacinação contra o HPV é permitida)
2. Diagnóstico de malignidade adicional dentro de 3 anos antes da inclusão, com exceção de carcinoma basocelular da pele tratado curativamente e/ou câncer cervical ou de mama ressecado curativamente in situ
3. Paciente com qualquer condição ou doença médica ou psiquiátrica, o que tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo
4. Participação atual em estudo de agente investigativo ou em período de exclusão
5. Gravidez, amamentação ou ausência/recusa de contracepção adequada para pacientes férteis durante o período de tratamento e por 6 meses a partir da última administração do tratamento

6. Paciente sob tutela, curatela ou proteção da justiça

   Critérios de exclusão específicos do câncer:

7. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico, ascite ou fístula sintomática
8. Dor não controlada relacionada ao tumor: expondo os pacientes ao risco de exposição a corticóides ou hospitalizações iterativas. Lesões sintomáticas passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da randomização. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido

9. Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas e com estabilidade radiológica e clínica são permitidos

   Não elegíveis para tratamento:

10. Funções inadequadas de órgãos: insuficiência cardíaca conhecida ou coronariopatia instável, insuficiência respiratória ou infecção descontrolada ou outra condição de risco de vida
11. Hepatite B ou C ativa ou crônica e/ou HIV positivo (pacientes com anticorpos HIV 1/2) ou história conhecida de bacilo da tuberculose ativo
12. Qualquer terapia imunossupressora (ou seja, corticosteróides >10mg de hidrocortisona ou dose equivalente) dentro de 14 dias antes do início planejado da terapia do estudo

13. Doença autoimune ativa que exigiu um tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, corticosteróides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina) é permitido

    Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla (consulte o Anexo 5 para obter uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas) com as seguintes exceções:

    • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que fazem uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo,
    • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo,

    • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

      1. A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal,
      2. A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência,
      3. Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses,
14. Transplante de medula óssea alogênico prévio ou transplante de órgão sólido prévio
15. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
16. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
17. História de fibrose pulmonar idiopática ou secundária (História de pneumonite por radiação na fibrose do campo de radiação é permitida) ou evidência de pneumonite ativa que requer tratamento sistêmico 28 dias antes do início planejado da terapia do estudo
18. Procedimento cirúrgico importante que não seja para diagnóstico dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo
19. Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
20. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo
21. Pacientes em tratamento crônico com corticóides sistêmicos ou outras drogas imunossupressoras (prednisona ou prednisolona ≤ 10 mg/dia é permitido) por um período de pelo menos 4 semanas e cujo tratamento não foi interrompido 1 semana antes do início do tratamento do estudo
22. Paciente com hemorragia intra-alveolar, fibrose pulmonar ou asma não controlada ou doença obstrutiva crônica (DPOC), definida como pelo menos 1 hospitalização dentro de 4 meses antes da inscrição ou como pelo menos 3 exacerbações durante o último ano antes da inscrição
23. Pacientes que necessitam de oxigenoterapia
24. Pacientes com LEVF (fração ventricular de ejeção esquerda)
25. Hospitalização por doença cardiovascular ou pulmonar dentro de 4 semanas antes da inscrição.
26. Recebimento de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da randomização ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo Nota: Os pacientes devem concordar em não receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist®) dentro de 28 dias antes da randomização, durante o tratamento ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe
27. Função hematológica inadequada: Contagem de linfócitos na linha de base < 800/mm3; contagem de neutrófilos
28. Função hepática inadequada: bilirrubina 2,5 vezes o LSN (limite superior do normal), AST/ALT (ASpartato Transaminase/ALanina Transaminase) 2,5 vezes o LSN ou 5 vezes o LSN com metástase hepática, Razão de tempo de tromboplastina normalizada internacional >1,5
29. Função renal inadequada: MDRD (Modificação da Dieta na Doença Renal) CrCl (Depuração da Creatinina)
30. Outros valores laboratoriais inadequados: albumina sérica LSN; BNP (Peptídeo Natriurético Tipo Cerebral) > LSN.
31. Álcool ativo ou abuso de drogas.