Skojarzenie szczepionki UCPVax i atezolizumabu w leczeniu nowotworów z dodatnim wynikiem wirusa brodawczaka ludzkiego (VolATIL) (VolATIL)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana świadoma zgoda

2. Potwierdzone histologicznie nowotwory HPV+, określone na podstawie genotypowania p16+ (IHC) lub HPV, odpowiadające jednemu z następujących wybranych typów raka płaskonabłonkowego:

   • Rak odbytu
   • Rak głowy i szyi,
   • raka szyjki macicy i sromu
3. Choroba miejscowo zaawansowana lub z przerzutami
4. Wstępnie leczony co najmniej 1 linią standardowego leczenia przeciwnowotworowego (chemioterapia, radiochemioterapia lub terapia celowana…)
5. Wiek ≥ 18 i ≤ 75 lat
6. Mierzalna choroba zdefiniowana zgodnie z wytycznymi iRECIST v1.1 (Uwaga: wcześniej napromieniane zmiany można uznać za mierzalną chorobę tylko wtedy, gdy postęp choroby został jednoznacznie udokumentowany w tym miejscu od czasu napromieniowania).
7. Pacjenci muszą mieć obowiązkową przerwę w leczeniu wynoszącą co najmniej 21 dni po wcześniejszym ogólnoustrojowym leczeniu przeciwnowotworowym
8. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe i/lub radioterapię, powinni mieć wyleczoną toksyczność związaną z leczeniem do poziomu ≤ stopnia 1 (zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute [NCI], wersja 5 (CTCAE v5) z wyjątkiem łysienia stopnia 2
9. Stan działania < 2 (załącznik 3)
10. Dostępność próbki guza sprzed leczenia (archiwalny blok FFPE [utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie]) i obecność zmiany guza nadającej się do biopsji
11. Pacjent należący do francuskiego systemu ubezpieczeń społecznych lub będący jego beneficjentem
12. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie Badacza.

Kryteria wyłączenia:

Niekwalifikujące się do badania klinicznego:

1. Pacjenci wcześniej narażeni na immunoterapię przeciwnowotworową jako środek anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA4 lub jakąkolwiek terapię immunologiczną. (szczepienie przeciwko HPV jest dozwolone)
2. Rozpoznanie dodatkowego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed włączeniem, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka podstawnokomórkowego skóry i/lub wyleczonego raka szyjki macicy lub piersi wyleczonego in situ
3. Pacjent z jakimkolwiek stanem lub chorobą medyczną lub psychiatryczną, które czynią go nieodpowiednim do włączenia do tego badania
4. Bieżący udział w badaniu agenta badawczego lub w okresie wykluczenia
5. Ciąża, karmienie piersią lub brak/odmowa zastosowania odpowiedniej antykoncepcji u płodnych pacjentek w okresie leczenia i przez 6 miesięcy od ostatniego podania leku

6. Pacjent pod kuratelą, kuratelą lub pod ochroną wymiaru sprawiedliwości

   Kryteria wykluczające specyficzne dla raka:

7. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, wodobrzusze lub objawowa przetoka
8. Niekontrolowany ból związany z nowotworem: narażanie pacjentów na ryzyko narażenia na kortykoidy lub wielokrotne hospitalizacje. Objawowe zmiany podatne na paliatywną radioterapię należy leczyć przed randomizacją. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji

9. Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Dopuszcza się osoby z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu oraz ze stabilizacją radiologiczną i kliniczną

   Niekwalifikujący się do leczenia:

10. Niewłaściwe funkcje narządów: znana niewydolność serca lub niestabilna koronaropatia, niewydolność oddechowa lub niekontrolowana infekcja lub inny stan zagrażający życiu
11. Czynne lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C i/lub HIV dodatnie (pacjenci z przeciwciałami HIV 1/2) lub znana historia aktywnego prątka gruźlicy
12. Jakakolwiek terapia immunosupresyjna (tj. kortykosteroidy >10 mg hydrokortyzonu lub równoważnej dawki) w ciągu 14 dni przed planowanym rozpoczęciem badanej terapii

13. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina) są dozwolone

    Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane (pełniejszy wykaz chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności znajduje się w Aneksie 5) z następującymi wyjątkami:

    • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy,
    • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę,

    • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

      1. Wysypka musi zajmować < 10% powierzchni ciała,
      2. Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania,
      3. brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy,
14. Uprzedni allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub uprzedni przeszczep narządu miąższowego
15. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
16. Znana nadwrażliwość lub alergia na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
17. Historia idiopatycznego lub wtórnego zwłóknienia płuc (dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w zwłóknieniu pola promieniowania) lub dowód aktywnego zapalenia płuc wymagającego leczenia ogólnoustrojowego na 28 dni przed planowanym rozpoczęciem badanej terapii
18. Poważny zabieg chirurgiczny inny niż diagnostyczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
19. Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
20. Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc)
21. Pacjenci przewlekle leczeni systemowo kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi (prednizon lub prednizolon ≤ 10 mg/dobę) przez okres co najmniej 4 tygodni, u których leczenie nie zostało przerwane 1 tydzień przed rozpoczęciem badania
22. Pacjent z krwotokiem śródpęcherzykowym, zwłóknieniem płuc lub niekontrolowaną astmą lub przewlekłą chorobą obturacyjną (POChP), zdefiniowaną jako co najmniej 1 hospitalizacja w ciągu 4 miesięcy przed włączeniem lub co najmniej 3 zaostrzenia w ciągu ostatniego roku przed włączeniem
23. Pacjenci wymagający tlenoterapii
24. Pacjenci z LEVF (frakcja lewej komory wyrzutowej)
25. Hospitalizacja z powodu choroby układu krążenia lub płuc w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
26. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub przewidywaniem, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania Uwaga: Pacjenci muszą wyrazić zgodę na nieotrzymywanie żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) w ciągu 28 dni przed randomizacją, w trakcie leczenia lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu
27. Niewłaściwa czynność hematologiczna: wyjściowa liczba limfocytów < 800/mm3; liczba neutrofili
28. Niewłaściwa czynność wątroby: bilirubina 2,5-krotna GGN (górna granica normy), AspAT/ALT (transaminaza asparaginianowa/transaminaza Alaninowa) 2,5-krotna GGN lub 5-krotna GGN z przerzutami do wątroby, międzynarodowy znormalizowany współczynnik tromboplastyny ​​w czasie >1,5
29. Niewłaściwa czynność nerek: MDRD (modyfikacja diety w chorobie nerek) CrCl (klirens kreatyniny)
30. Inne nieodpowiednie wartości laboratoryjne: albumina surowicy ULN; BNP (peptyd natriuretyczny typu mózgowego) > ULN.
31. Aktywne nadużywanie alkoholu lub narkotyków.