Optimierung von PTCy-Dosis und -Timing

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Einschlusskriterien – Empfänger

• Die Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte hämatologische Malignität mit einer Standardindikation für eine allogene hämatopoetische Zelltransplantation haben, die auf eine der folgenden beschränkt ist:

  • Akute myeloische Leukämie (AML) mit intermediärem oder ungünstigem Risiko gemäß den European LeukemiaNet-Kriterien von 2017 in erster morphologischer vollständiger Remission (<5 % Blasten im Knochenmark, keine nachweisbaren abnormalen peripheren Blasten und keine extramedulläre Erkrankung)
  • AML jedes Risikos bei zweiter oder nachfolgender morphologischer vollständiger Remission
  • Akute lymphoblastische B-Zell-Leukämie in erster oder nachfolgender vollständiger Remission
  • Akute lymphatische T-Zell-Leukämie mit minimaler Resterkrankung, die nach Erstlinientherapie und/oder nachteiliger Genetik festgestellt wurde (keine NOTCH1/FBXW7-Mutation oder Vorhandensein einer N/K-RAS-Mutation und/oder PTEN-Genveränderung)
  • Myelodysplastisches Syndrom mittlerer oder höherer Punktzahl nach dem Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R)
  • Primäre Myelofibrose mit mittlerem oder höherem Risiko gemäß DIPSS
  • Chronische myelomonozytäre Leukämie
  • Chronische myeloische Leukämie, die gegen mehr als oder gleich 3 Tyrosinkinase-Inhibitoren resistent oder intolerant ist oder mit einer akzelerierten Phase oder Blastenkrise in der Vorgeschichte
  • B-Zell-Lymphom, einschließlich Hodgkin-Lymphom, das innerhalb von 1 Jahr nach Abschluss der Primärbehandlung rezidiviert ist
  • Chronische lymphatische Leukämie mit 17p-Deletion und/oder unmutiertem IgHV oder refraktär oder intolerant gegenüber BTK- und PI3K-Inhibitoren
  • Reife T- oder NK-Neoplasmen, wie in den WHO-Richtlinien definiert, von ausreichendem Typ und Schweregrad für eine allogene HCT, basierend auf dem Prognostic Index for T-cell Lymphoma (PIT)-Score von niedrigem bis mittlerem Risiko oder höher oder auf kürzlich veröffentlichten Leitlinien für die klinische Praxis
  • Hämatologische Malignität vom Typ dendritischer Zellen oder histiozytärer Zellen
  • Multiples Myelom, Stadium III, rezidivierend nach Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor und einem immunmodulatorischen Medikament (IMiD)
• Alter 15-65. Patienten unter 18 Jahren müssen mindestens 50 kg wiegen. Hinweis: Da Patienten im Alter von 15-17 Jahren und <50 kg nicht auf den Stationen der Erwachsenenonkologie und vom Untersuchungsteam versorgt werden können, werden sie ausgeschlossen.
• Mindestens ein potenziell geeigneter HLA-haploidentischer Spender.
• Karnofsky-Performance-Score größer oder gleich 60

• Angemessene Organfunktion definiert als Besitz aller der folgenden:

  • Herzauswurffraktion größer oder gleich 45 % durch 2D ECHO;
  • Forciertes Ausatmungsvolumen-1 (FEV-1), forcierte Vitalkapazität (FVC) und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) (korrigiert für Hämoglobin) alle größer oder gleich 50 % vorhergesagt;
  • Geschätzte Serum-Kreatinin-Clearance von mindestens 60 ml/Minute/1,73 m(2) berechnet unter Verwendung von eGRF im klinischen Labor für Erwachsene und der Schwartz-Formel für pädiatrische Probanden;
  • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 2-fachen der oberen Normgrenze;
  • Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase kleiner oder gleich dem 3-fachen der oberen Normgrenze.

• Die myeloablative Konditionierung ist für den sich entwickelnden menschlichen Fötus toxisch und teratogen. Aus diesem Grund gelten folgende Maßnahmen:

  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer müssen sich bereit erklären, vor Beginn der Studie und für mindestens ein Jahr nach der Transplantation eine angemessene Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden.
  • Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
  • WOCBP muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Fähigkeit des Subjekts oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen. Pädiatrische Patienten (< 18 Jahre) werden ihre Zustimmung erteilen und die Eltern oder Erziehungsberechtigten werden ihre Einwilligung nach Aufklärung erteilen.
• Patienten, die Standardtherapien zur Vorbereitung auf HCT benötigen, sollten nach Möglichkeit in Remission überwiesen werden. Diese Krankheiten sind jedoch oft aggressiv und erfordern eine schnelle Bewertung für HCT, während gleichzeitig versucht wird, die Krankheit durch die Verabreichung von Standardtherapien unter Kontrolle zu bringen. Wenn die laufende Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung außerhalb der NIH nach dem klinischen Urteil des PI nicht im besten Interesse des Patienten ist, kann der Patient bis zu 2 Zyklen einer Standardbehandlung für seine zugrunde liegende hämatologische Malignität erhalten Brücke zu HCT nach diesem Protokoll, bevor die Forschungsphase der Studie beginnt. Der Proband muss zu Beginn des ersten Zyklus einen Karnofsky-Leistungsstatus von größer oder gleich 60 % haben, um fortfahren zu können. Wenn sich herausstellt, dass der Proband nicht in der Lage sein wird, mit HCT fortzufahren, muss er/sie das Studium abbrechen. Probanden, die eine Standardtherapie erhalten, werden über die Therapie, die damit verbundenen Risiken, potenziellen Vorteile, Alternativen zur vorgeschlagenen Therapie und die Möglichkeit informiert, dieselbe Behandlung anderswo außerhalb eines Forschungsprotokolls zu erhalten.

Einschlusskriterien – verbundener Spender

• Verwandte Spender, die gemäß klinischer Bewertungen als geeignet und förderfähig gelten und zur Spende bereit sind und die zusätzlich bereit sind, Blut, Knochenmark, Speichel, Mundabstriche und Stuhl für Forschungszwecke zu spenden. Verwandte Spender werden gemäß den bestehenden institutionellen Standardrichtlinien und -verfahren zur Bestimmung der Eignung und Eignung für eine klinische Spende bewertet
• Alter größer oder gleich 12 Jahre

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Ausschlusskriterien – Empfänger

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten. Frühere experimentelle Therapien müssen mindestens 4 Wochen vor Beginn der Konditionierung abgeschlossen sein.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, ausgenommen kontrollierte Pilzinfektion bei angemessener Behandlung, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Endokrinopathie (signifikante unkontrollierte oder unbehandelte Hypothyreose, Hyperthyreose oder Nebenniereninsuffizienz) oder aktive psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Vorherige myeloablative Konditionierung für autologe oder allogene HCT.
• Ein HLA-abgestimmter Geschwisterspender, der verfügbar und bereit ist, Knochenmark zu spenden. Hinweis: Der Patient muss Zugang zu HCT mit diesem Spender haben, damit dies ein Ausschlusskriterium ist.
• Schwangere Frauen oder Frauen, die beabsichtigen, während der Studie schwanger zu werden, sind ausgeschlossen, da die myeloablative Konditionierung für den sich entwickelnden Fötus toxisch ist und möglicherweise teratogene oder abortive Wirkungen hat.
• Das Potenzial einiger Studienmedikationen, über die Muttermilch stillender Mütter übertragbar zu sein, ist nicht bekannt. Da nach der Behandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, muss das Stillen abgebrochen werden.
• Aktive Malignität des nicht hämatopoetischen Typs (ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs), die: metastasiert oder rezidiviert/therapierefraktär ist oder lokal fortgeschritten ist und einer kurativen Behandlung nicht zugänglich ist, oder begrenzte Erkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre mit kurativer Absicht behandelt wurde . Dies schließt Nicht-Melanom-Hautkrebs aus.
• Die Schwere der hämatologischen Malignität rechtfertigt nicht die potenzielle Toxizität von myeloablativer allogener HCT, wie sie vom PI beurteilt wird.

Ausschlusskriterien – Verbundener Spender

-Keiner