Eine kombinierte Wirksamkeitsstudie in Afrika von zwei DNA-MVA-Env-Protein- oder DNA-Env-Protein-HIV-1-Impfstoffregimen mit PrEP (PrEPVacc)

Bei dieser internationalen, multizentrischen, doppelblinden Impfstoffstudie handelt es sich um eine dreiarmige prospektive 1:1:1-Randomisierung, bei der jeweils zwei experimentelle Kombinationsimpfschemata mit Placebo-Kontrolle verglichen werden.

Das Vorscreening auf Risiko und HIV-Status findet als Teil einer Registrierungskohorte statt, die den Einschreibungen in die PrEPVacc-Studie vorausgeht und parallel dazu fortgesetzt wird. Dies gibt HIV-negativen Freiwilligen Zeit, sich über die PrEPVacc-Studie zu informieren, und erleichtert die rechtzeitige Anmeldung.

Das klinische Screening für die Impfstoffstudie wird in den 8 Wochen vor der Randomisierung von lokalen Gemeinschaften in Mosambik, Südafrika, Tansania und Uganda durchgeführt, wo sich die klinischen Forschungszentren befinden. Berechtigte Teilnehmer, bei denen es sich um nicht mit HIV infizierte Erwachsene im Alter von 18 bis 40 Jahren mit hohem Risiko einer HIV-Infektion handelt, werden in Woche 0 aufgenommen und randomisiert einem von drei Impfarmen zugewiesen:

1. Impfstoffgruppe A: DNA-HIV-PT123 und AIDSVAX® B/E (Wochen 0,4,24,48)
2. Impfstoffgruppe B: DNA-HIV-PT123 und CN54gp140 in MPLA-L (Woche 0,4), dann MVA-CMDR und CN54gp140 in MPLA-L (Woche 24,48)
3. Impfstoffgruppe C: Kochsalzlösung Placebo (Wochen 0,4,24,48)

Es wird eine gleichzeitige offene 1:1-Randomisierung zu einem von zwei PrEP-Schemata geben:

1. Kontrolle PrEP: Täglich TDF/FTC (Woche 0-26)
2. Experimentelle PrEP: Täglich TAF/FTC (Woche 0-26)

Die Teilnehmer werden in jedem klinischen Zentrum per Web-Randomisierung randomisiert, nachdem sie die quantifizierbaren Zulassungskriterien eingegeben haben. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Zentrum und nach Geschlecht für Impfstoffe und für PrEP. Das Klinikpersonal und die Teilnehmer sind blind gegenüber der Zuteilung von aktiven oder Placebo-Impfstoffen, aber der Apotheker, der die Impfstoffe herstellt, wird es wissen. Da das Volumen von gp140 in MPLA-L 0,4 ml beträgt und zu den gleichen Zeitpunkten verabreicht wird wie Produkte mit einem Volumen von 1 ml, kann das Klinikpersonal Teilnehmer identifizieren, die dem CN54gp140 in MPLA-L oder einem passenden Placebo zugeordnet sind.

Klinikpersonal und Teilnehmer wissen, welchem ​​PrEP-Agenten jeder Teilnehmer zugeordnet ist. Die Teilnehmer erhalten die Studien-PrEP bis Woche 26, danach wird der Zugang zur PrEP auf die lokale Versorgung mit Generika zurückgesetzt.

Die Zielzunahme liegt bei etwa 1668 nicht mit HIV infizierten Erwachsenen, aber dies ist ein endpunktgesteuertes mehrarmiges, mehrstufiges (MAMS) Studiendesign, und daher kann das Ziel nach einer Empfehlung des IDMC angepasst werden. Darüber hinaus werden Teilnehmer, die die dritte Impfung nicht absolvieren, ersetzt, solange dies möglich ist. Die Teilnehmer werden für mindestens 74 Wochen nach der Anmeldung nachbeobachtet.

Der primäre Wirksamkeitsindikator für die Impfstoffanalyse ist die HIV-Erkrankung durch einen Teilnehmer, der drei Immunisierungen abgeschlossen hat und in Woche 26 HIV-negativ war.

Das primäre Wirksamkeitsergebnis für die PrEP-Analyse ist die HIV-Erkrankung in oder vor Woche 26 durch einen Teilnehmer, der bei der Einschreibung HIV-negativ war.

Das primäre Sicherheitsergebnis für beide Analysen ist eine klinische Entscheidung, den Impfstoff oder das PrEP-Regime für ein unerwünschtes Ereignis abzusetzen, das als produktbedingt angesehen wird.

Diese Studie soll eine Verringerung der HIV-Inzidenz nachweisen, die für die öffentliche Gesundheit relevant ist und die Umsetzung des Kombinationsimpfschemas rechtfertigt. Angesichts der hohen Wirksamkeit, die in den PrEP-Studien gezeigt wurde (bis zu 86 % HIV-Reduktion), ist diese Studie in der Lage, bei der Endanalyse eine schützende Impfstoffwirksamkeit von 70 % nachzuweisen.

Die PrEP-Komponente der Studie zielt darauf ab, zu zeigen, dass die Wirksamkeit von TAF/FTC nicht unannehmbar niedriger ist als die Wirksamkeit von TDF/FTC, bewertet anhand der beobachteten unteren Vertrauensgrenze für das Verhältnis abgewendeter Infektionen (AIR).

Der unabhängige Datenüberwachungsausschuss wird eine Zwischenanalyse der Impfstoffwirksamkeit überprüfen, um festzustellen, ob jeder aktive Impfstoffarm eine ausreichende Wirksamkeit gezeigt hat, um weitere Untersuchungen zu rechtfertigen. Diese Analyse berücksichtigt nur Neuinfektionen, die nach dem Besuch in Woche 26 auftreten, und nur solche bei Personen, die die ersten drei Impfungen abgeschlossen haben. Die Analyse findet statt, nachdem ungefähr 7 dieser Infektionen in der Placebogruppe aufgetreten sind. Die Prüfärzte werden nicht über den Zeitpunkt der Zwischenanalyse informiert, es sei denn, es wird empfohlen, das Protokoll zu ändern.

Die PrEP-Analyse berücksichtigt Neuinfektionen bis zum Besuch in Woche 26 bei Personen, die bei der Einschreibung HIV-negativ waren.