Digitale Prävention von Asthma (AsthmaTuner)

Das ultimative Ziel für alle Patienten ist die Asthmakontrolle. Es gibt verschiedene Instrumente zur Bewertung der Asthmakontrolle eines Patienten, eines besteht darin, validierte Fragebögen zu verwenden, z. Asthma Control Test (ACT) (1), ein anderer besteht darin, die Symptome in der Anamnese anhand der empfohlenen Merkmale der Global Initiative for Asthma (GINA) (2) zu bewerten. Diese Merkmale unterstreichen eine optimale Asthmakontrolle, da keine Symptome, ungestörter Schlaf, keine schweren Exazerbationen, keine Notfallbesuche, normale Lungenfunktion und keine Einschränkungen bei den täglichen Aktivitäten.

Die Merkmale, die die Asthmakontrolle gemäß den GINA-Leitlinien definieren, werden weithin als goldener Standard sowohl für die klinische Forschung als auch für die Asthmaversorgung verwendet (3, 4). Basierend auf der Anzahl der Merkmale eines Patienten klassifiziert GINA Asthma als kontrolliert, teilweise kontrolliert oder unkontrolliert (5). Die GINA-Richtlinien umfassen zwei Bewertungsbereiche, der erste ist die Bewertung der Symptome und der zweite die ärztliche Bewertung des zukünftigen Exazerbationsrisikos des Patienten. Indikatoren für erhöhte Gesundheitskosten von Asthma wie z.B. Inanspruchnahme von Gesundheitsdiensten, Medikamente und verlorene Schul-/Arbeitstage werden mit unkontrolliertem Asthma in Verbindung gebracht (6). Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass Patienten mit niedrigerem sozioökonomischem Status mit einer schlechteren Asthmakontrolle einhergehen (7-9), und es bedarf weiterer Aufmerksamkeit, um Patienten mit eingeschränkter Asthmakontrolle durch neue Ansätze und bessere Behandlungsstrategien zu unterstützen.

Mangelnde Einhaltung des Asthmamanagements und einfache praktische Hilfsmittel zur Diagnose von Asthma können zu einer Unter- und Überdiagnose von Asthma in der primären Gesundheitsversorgung führen (10, 11). In den meisten Fällen, auch in der EU, suchen Asthmapatienten ihren Arzt weniger als einmal im Jahr auf, wodurch Gesundheitsdienstleister nur eine Momentaufnahme des Zustands des Patienten erhalten (12, 13). Neue Ansätze sind erforderlich, um die Therapietreue bei Asthma zu verbessern.

Patientenaufklärung zum Selbstmanagement durch Selbstüberwachung der Lungenfunktion und -symptome in Verbindung mit einem anpassbaren Behandlungsplan scheinen laut einem Cochrane-Review im Vergleich zu anderen Formen des Asthma-Selbstmanagements wirksam zu sein (14). Nationale Asthmaprogramme, die sich auf das Management und die Verbesserung der Asthmaversorgung konzentrieren, haben nachweislich die Morbidität von Asthma und seine Auswirkungen auf den Einzelnen sowie auf die Gesellschaft verringert (15). Die Patientenaufklärung zum Selbstmanagement verbessert die Gesundheit und Lebensqualität von Menschen mit Asthma und senkt die Gesundheitskosten (14). Trotz dieser überzeugenden Beweise für die Behandlung und das Management von Asthma besteht jedoch weltweit eine erhebliche Diskrepanz zwischen der Praxis im wirklichen Leben und den Leitlinien für das Asthmamanagement (16, 17).

Klinische Entscheidungsunterstützungssysteme für das Selbstmanagement Es besteht weltweit eine signifikante Diskrepanz zwischen der Asthmapraxis im wirklichen Leben und den Behandlungsleitlinien (16, 17). Laut einem Cochrane-Review (14) scheint ein Selbstmanagement auf der Grundlage einer Selbstüberwachung der Lungenfunktion und -symptome in Verbindung mit einem anpassbaren Behandlungsplan im Vergleich zu anderen Formen des Asthma-Selbstmanagements wirksam zu sein (14). Darüber hinaus werden elektronische Krankenakten weitgehend in der Asthmaversorgung implementiert, und es ist möglich, Gesundheitsdienstleistern zu ermöglichen, das Selbstmanagement von Patienten mit Computerentscheidungsunterstützungssystemen (CDSS) zu überwachen und zu unterstützen. Daher zielen wir darauf ab, das unvollständige Asthma-Management zu verbessern, indem wir das neuartige digitale Selbstmanagementsystem Asthmatuner (Medituner AB, Schweden) entwickeln und mit der CE-Kennzeichnung versehen. Das System besteht aus einer Patienten-Smartphone-Anwendung und einem tragbaren drahtlosen Spirometer zur Messung der Lungenfunktion sowie einer Benutzeroberfläche für Gesundheitsdienstleister, um einen Behandlungsplan zu verschreiben und Patientendaten zu bewerten. Die App bietet Patienten eine tägliche Behandlungsempfehlung, die an den aktuellen Asthmastatus des Patienten (kontrolliertes, teilweise oder unkontrolliertes Asthma) gekoppelt ist (2). Kürzlich im Jahr 2018 reduzierte Asthmatuner die Asthmasymptome bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zur traditionellen Behandlung in einer randomisierten, kontrollierten Crossover-Studie signifikant (18).

Die Prävention von Exazerbationen und Symptomen ist eine große Herausforderung im Gesundheitswesen. Die Kombination von Daten aus einer Vielzahl von Quellen, einschließlich Risikofaktoren und Echtzeit-Bio- und Umweltdaten, hat das Potenzial, die Vorhersage von Asthmaanfällen bei Einzelpersonen zu verbessern. Die Quantifizierung von Zeitreihenmessungen der Lungenfunktion enthält unerwartete Mengen an Informationen, die mit dem Auftreten von Symptomen und Exazerbationen in Verbindung gebracht werden können (19). Daher ist unsere Hypothese, dass Asthmatuner eine einzigartige Datenquelle darstellt, die die Identifizierung von longitudinal schwankenden Mustern der Lungenfunktion ermöglicht, die verwendet werden können, um Algorithmen zu entwickeln, die in der Lage sind, eine Obstruktion der Atemwege vorherzusagen und einen frühen individuell spezifischen Aktionsplan zu erstellen. Der individuelle Aktionsplan könnte phänotypspezifische Informationen über eine Step-up-Behandlung, Erinnerungen zur Anwendung und Inhalation von Medikamenten und zur Vermeidung bestimmter Faktoren, die Asthmasymptome auslösen oder verschlimmern können, sowie Kontaktdaten für Gesundheitsdienstleister enthalten (20). Darüber hinaus hat Asthmatuner das Potenzial, die Qualität der primären Gesundheitsversorgung bei reduzierten Kosten zu verbessern (21), indem Patienten mit schlechter Asthmakontrolle identifiziert werden, die daher am dringendsten für eine klinische Nachsorge oder einen Video-Online-Besuch benötigt werden. Daher hat sich die Gemeinde Tiohundra (22) mit einer Bevölkerung von mehr als 56.000 Einwohnern entschieden, die Wirkung und den Nutzen der Verwendung von Asthmatuner in einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT) zu bewerten.

Das Hauptziel dieses Programms besteht darin, zu beurteilen, ob das Selbstmanagement mit Asthmatuner die Asthmakontrolle stärker verbessert als das herkömmliche Selbstmanagement.

Sekundäre Ziele sind:

• Bewerten Sie, ob Asthmatuner die Anzahl geplanter oder ungeplanter Arztbesuche im Vergleich zu herkömmlicher Asthmabehandlung reduzieren kann
• Untersuchen Sie, ob Asthmatuner die Einhaltung der Einnahme von Kontrollmedikamenten und die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HR-QoL) stärker verbessert als die traditionelle traditionelle Asthmabehandlung
• Beurteilen Sie, ob Asthmatuner die Anzahl der Exazerbationen und Arbeits-/Schultage aufgrund von Asthma im Vergleich zu herkömmlicher Asthmabehandlung reduzieren kann
• Charakterisieren Sie spezifische Phänotypen basierend auf Biodaten und zeitseriellen Messungen der Lungenfunktion in Bezug auf das Auftreten von Symptomen und Exazerbationen bei Patienten mit Asthmatuner. Das Ziel ist die Entwicklung mathematischer Algorithmen zur Generierung von Aktionsplänen zur Prävention von Exazerbationen. Darüber hinaus werden die mit Asthmatuner gesammelten Daten und die mit diesem System generierten täglichen Behandlungsempfehlungen verwendet, um ein tiefes (künstliches) neuronales Netzwerk auf eine Optimierung der erreichten ACT-Werte (d. h. des Grades der Asthmakontrolle) zu trainieren.
• Führen Sie eine qualitative Studie mit dem dritten und letzten Ziel durch, um die Erfahrungen von Patienten und Pflegekräften mit der Verwendung von Asthmatuner zu untersuchen

MATERIAL UND METHODEN Design RCT mit zwei Armen, Asthmatuner oder traditionellem Asthmamanagement, über mindestens 6 Monate. Danach wird die Studie weiterhin von 6 bis 12 Monaten beobachtet und allen bereiten Teilnehmern angeboten, Asthmatuner zu verwenden. Darüber hinaus eine ergänzende qualitative Studie zu den Erfahrungen von Patienten und Pflegekräften mit der Einführung und Anwendung von Asthmatuner und deren Auswirkungen auf Arbeitsprozesse und Kommunikation.

Primäre Endpunkte zu Studienbeginn, 3- und 6-monatiger Studienzeitraum

• Mittelwert validierter Asthmakontrolltest (ACT) Sekundäre Ergebnisse nach 6 Monaten Studienzeitraum
• Anzahl der Exazerbationen, die orale Kortikosteroide oder die Inanspruchnahme von Gesundheitsleistungen erfordern
• Ungeplante Arztbesuche aufgrund von Asthma
• Mittelwert des Mini-Asthma Quality of Life Questionnaire (Mini-AQLQ)
• Mittelwert der Medicine Adherence Report Scale
• Schwankungen in zeitseriellen Messungen (forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde FEV1 (L)) bei Verwendung von Asthmatuner, verbunden mit Informationen über Exazerbationen und täglichen oder nächtlichen Symptomen oder Behandlung mit Bronchodilatator
• Kostenvorteil mit Asthmatuner im Vergleich zu herkömmlichen Arztbesuchen basierend auf den Kosten für geplante/ungeplante Besuche, Exazerbationen und Auswirkungen auf ACT
• Zufriedenheit von Patienten und Pflegekräften mit Asthmatuner. mittels Umfrage und Interviews nach abgeschlossener Studienteilnahme.

Die qualitative Studie konzentriert sich auf die Erfahrungen der Patienten (z. B. Patientenzufriedenheit, Empowerment, Kommunikation mit medizinischem Fachpersonal und wahrgenommene Versorgungsqualität) sowie auf die Erfahrungen der Pflegekräfte (z. B. Arbeitsprozesse, wahrgenommener Stress, Auswirkungen auf die Kommunikation und wahrgenommene Versorgungsqualität). .

Themen Grundversorgung Geeignete Patienten mit ärztlich diagnostiziertem Asthma, die in einem Gesundheitszentrum innerhalb der Gemeinde Tiohundra behandelt werden, werden zur Teilnahme eingeladen. Etwa 400 Patienten, Erwachsene und Schulkinder im Alter von 6 Jahren werden eingeschlossen. Patienten mit unbehandelter oder behandelter Komorbidität mit erheblichen Auswirkungen auf den Zustand des Asthmas werden nicht eingeschlossen.

Pädiatrische Kohorte Die Studienpopulation wird auf 400 Schulkinder mit Asthma erweitert, um eine ausreichende Anzahl von Teilnehmern und zeitserielle Messungen der Lungenfunktion sicherzustellen. Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 18 Jahren des Astrid Lindgren Kinderkrankenhauses in Stockholm (Karolinska-Universitätskrankenhaus) werden im Laufe des Jahres 2019-2020 zur Teilnahme eingeladen.

Stichprobengröße Die Stichprobengröße für die Studie wird basierend auf unserer Pilotstudie geschätzt, die zeigt, dass Asthmatuner die Asthmakontrolle mit 3,72 ACT-Punkten im Vergleich zu herkömmlichem Management um 2,35 Punkte (mittlere Standardabweichung 3,45) verbessert. Unter der Annahme einer Dropout-Rate von bis zu 10 % wäre es klinisch relevant, lohnenswert und machbar, 200 geeignete Probanden für Asthmatuner und eine gleiche Anzahl in der Kontrollgruppe einzubeziehen, um eine Leistung von 80 % bei einem signifikanten Niveau von 5 % zu erreichen.

Intervention - Asthmatuner Patienten laden die App aus dem AppStore oder Google Play herunter und erstellen ein Benutzerkonto. Der Gesundheitsdienstleister muss auch Zugriff auf die Asthmatuner-Konten der Patienten haben, damit der Arzt oder die Asthmakrankenschwester sicherstellen kann, dass der Behandlungsplan auf dem neuesten Stand ist. Auf dem Bildschirm des Smartphones sieht der Patient dann den Behandlungsplan und welchen Inhalator er verwenden soll. Die Smartphone-Anwendung wurde entwickelt, um den Zeitaufwand für die Generierung einer individuellen Behandlungsempfehlung zu minimieren. Sobald das Benutzerprofil erstellt wurde, wird das drahtlose Spirometer mit dem Smartphone gekoppelt und der Arzt erstellt und lädt einen Behandlungsplan auf der Grundlage einer automatisierten Empfehlung hoch, die in Sekundenschnelle generiert wird.

Die Benutzeroberfläche ist intuitiv in vier Bereiche gegliedert: 1) Lungenfunktion, 2) Symptome, 3) Behandlung und 4) Trendansicht.

Um eine aktuelle Behandlungsempfehlung zu erhalten, folgt der Patient den Anweisungen auf dem Bildschirm unter dem Abschnitt Lungenfunktion, um einen FEV1-Wert (Forced Expiratory Volume) mit dem angeschlossenen Spirometer von MIR (Medical International Research, Italien) zu generieren. Die Oberfläche zeigt an, ob der Wert korrekt generiert wurde und in welchem ​​Verhältnis er zum persönlichen Bestwert des Patienten steht. Vier Symptomfragen – in Übereinstimmung mit der GINA – werden gestellt und der Patient antwortet mit Ja oder Nein. Nach dem Speichern der Symptomfragen gelangt der Patient automatisch in den „Behandlungsbereich“, wo die aktuelle Behandlungsempfehlung basierend auf Lungenfunktion und Symptomen präsentiert wird. Die Trendfunktion zeigt dem Patienten/Betreuer einen historischen Überblick über Lungenfunktion, Symptome und Behandlung.

Kontrollgruppe - Traditionelles Asthmamanagement Traditionelles Selbstmanagement ist definiert als alle anderen Arten des nicht-digitalen Asthmamanagements. Dies kann ein auf Papier geschriebener Behandlungsplan oder eine mündliche Mitteilung an den Patienten/Betreuer zur Asthmabehandlung sein.

Register Ergänzende Informationen über ungeplante Besuche und die Inanspruchnahme von Gesundheitsversorgung sowohl bei stationärer als auch bei ambulanter Versorgung in Schweden werden aus der Krankenakte Take Care oder dem nationalen Qualitätsregister für Asthma und COPD „Luftvägsregistret“ gesammelt. Die Studie wird bei ClinicalTrials.gov registriert.

Asthmakontrolltest Asthmasymptome während der letzten 4 Wochen werden mit dem Asthmakontrolltest im Kindesalter (C-ACT) bei Kindern zwischen 6 und 11 Jahren und ACT-Patienten im Alter von > 12 Jahren beurteilt. Der Fragebogen ist validiert und wird regelmäßig in der klinischen Praxis eingesetzt (23). Gut kontrolliertes Asthma ist definiert als Score > 20 Punkte und unkontrolliertes Asthma Score von < 19.

Gesundheitsumfrage Gesundheitsumfrage einschließlich Soziodemographie, Anamnese zu Asthma, Komorbiditäten und Symptomen sowie ACT werden vom Patienten/Betreuer bei der Aufnahme ausgefüllt.

Elektronische Fragebögen Fragebögen werden elektronisch unter Verwendung von KI-Survey versandt, um Informationen zu ACT, Symptomen, Exazerbationen, ungeplanten Arztbesuchen/Konsultationen aufgrund von Asthma, Arbeits- und Schulausfall aufgrund von Asthma im Alter von 3 und 6 Monaten zu sammeln.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität (HR-QoL) Die HR-QoL wird zu Studienbeginn, nach 3 und 6 Monaten unter Verwendung des validierten, ins Schwedische übersetzten Mini-AQLQ bei Patienten ab 12 Jahren angewendet (24).

Der MARS-Fragebogen Die selbstberichtete Medikationsadhärenz wird mit dem validierten MARS mit fünf Punkten gemessen, der entwickelt wurde, um die Adhärenz mit Asthmamedikamenten zu bewerten (25). Der MARS umfasst Aussagen zum Medikamenteneinnahmeverhalten. Der Patient wird gebeten, jedes Verhalten mit einer Punktzahl zwischen 1 und 5 zu beantworten, basierend auf den folgenden Alternativen; „immer“, „oft“, „manchmal“, „selten“ oder „nie“. Dann wird ein mittlerer MARS-Score berechnet, und ein Score von 4,5 oder mehr weist auf eine gute Adhärenz hin (25).

Lungenfunktionstest Die Lungenfunktion wird bei jedem Studienbesuch gemessen, wobei FEV1, forcierte Vitalkapazität (FVC), FEV1/FVC und forcierter Exspirationsfluss nach 25-75 % der Vitalkapazität (FEF25-75) analysiert werden. Bei Visite 1 wird ein Reversibilitätstest nach Einnahme eines kurzwirksamen Beta-2-Agonisten durchgeführt.

Nachsorgeuntersuchungen Die Häufigkeit der Nachsorgeuntersuchungen und das Management werden gemäß dem schwedischen Zentralamt für Gesundheit und Wohlfahrt, Tabelle 3, empfohlen.

Statistische Analyse Die statistische Analyse wird durchgeführt, um den Anteil der Probanden zu analysieren, die ihre Asthmakontrolle beibehalten oder ihre Asthmakontrolle gemäß ACT und GINA zwischen den Behandlungsgruppen verbessern, sowie die numerische Veränderung der ACT-Scores vom Ausgangswert bis zum Studienende.

Methoden der Computermethodik

Das fluktuationsbasierte Clustering-Verfahren (FBC) besteht aus der Identifizierung von Patientenclustern mit ähnlichen Mustern von Lungenfunktionsschwankungen durch Vergleich der empirischen Verteilung der täglichen Lungenfunktionsmessungen jedes Patienten, die über ein vorbestimmtes Beobachtungsfenster aufgezeichnet wurden. Das FBC-Verfahren wurde an anderer Stelle ausführlich beschrieben (26). Kurz gesagt besteht dieser Ansatz aus den folgenden Schritten:

1. Quantifizierung der Ähnlichkeit der Lungenfunktionsschwankung zwischen Individuen; und
2. Gruppierung von Individuen in Cluster, sodass die Ähnlichkeit zwischen Mitgliedern desselben Clusters stark und zwischen verschiedenen Clustern schwach ist.

Darüber hinaus umfasst das FBC-Verfahren einen datengesteuerten Prozess zur Bestimmung der tolerierbaren Menge fehlender Messwerte. Es beginnt mit der Auswahl einer hoch konformen Untergruppe von Patienten (d. h. mit einer hohen Anzahl durchgeführter Lungenfunktionsmessungen, normalerweise mit mindestens so vielen Messungen wie das 60. Perzentil der Gesamtverteilung der Anzahl von Lungenfunktionsmessungen aus der gesamten Analyse Bevölkerung), dem sogenannten Goldstandard. Dann wird innerhalb des Goldstandards zur Quantifizierung von Ähnlichkeiten in der Lungenfunktionsschwankung zwischen Individuen die Verteilung der normalisierten Lungenfunktionswerte eines bestimmten Patienten mit den Verteilungen aller anderen Patienten im Goldstandard verglichen. Dieser paarweise Vergleich erfolgt unter Verwendung der Entfernung des Erdbewegers. Ein niedriger Wert der Erdbewegungsentfernung weist auf eine hohe Ähnlichkeit der Lungenfunktionsschwankungen zwischen zwei Personen hin. Die Patienten werden dann in Cluster gruppiert, so dass die Ähnlichkeit zwischen Mitgliedern derselben Cluster stark ist, während die zwischen verschiedenen Clustern schwach ist, wobei Wards hierarchisches Clustering-Verfahren mit minimaler Varianz verwendet wird. Anschließend wird eine Cluster-Stabilitätsanalyse durchgeführt, um die Stabilität der Cluster nach dem zufälligen Entfernen von Datenpunkten zu bewerten. Das Ergebnis dieser Stabilitätsanalyse ermöglicht es uns, die minimale Anzahl von Lungenfunktionsmessungen festzulegen, die erforderlich ist, um die Stabilität der Cluster zu gewährleisten. Diejenigen Patienten, die die erforderliche Mindestanzahl an Lungenfunktionsmessungen durchgeführt haben, aber nicht Teil des Goldstandards waren, werden nun dem Goldstandard hinzugefügt. Schließlich wird das Clusteranalyseverfahren mit diesem erweiterten Goldstandard wiederholt, um die endgültigen Cluster zu erhalten.

Überwachungsplan Vor Beginn der Untersuchung ernennt der Sponsor einen unabhängigen Beobachter. Die Überwachung wird vor, während der Studie und nach Abschluss der Studie gemäß dem Standard ISO 141 55 GCP (Good Clinical Practice) durchgeführt. Studiendurchführung, Quelldaten, Geräteverantwortung, Einhaltung des Studienprotokolls, gute klinische Praxis und behördliche Anforderungen werden bei etwa 30-50 % aller eingeschlossenen Probanden überwacht.

Vor Ort zu überwachende Daten sind z.B.

• Patienteninformation und Einverständniserklärung. Der in die Studie eingeschlossene Patient hat eine Einverständniserklärung unterzeichnet und es wurden keine Studienverfahren vor dem Datum der Einverständniserklärung begonnen.
• Dass die Einschluss- und Ausschlusskriterien für die eingeschlossenen überwachten Patienten erfüllt sind
• Dass alle Arten von unerwünschten Ereignissen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, produktbezogen oder nicht, sowie diejenigen, die zu SAE geführt haben könnten, gemeldet werden müssen.
• Überprüfen Sie, ob CNI-Daten bei den überwachten Probanden eingegeben wurden
• Andere CNI-Daten sind Quelldaten, die anhand von Patientenakten gemäß einem detaillierten Überwachungsplan (der Einzelheiten zur Gesamtüberwachung enthält), der vom Sponsor vor Beginn der Studie unterzeichnet wurde, verifiziert werden. Bei mindestens 20 % der Patienten werden die Daten in den CRFs zu 100 % verifiziert.

Dem Überwacher und eventuellen Behörden ist direkter Zugang zu Quelldokumenten (Originalunterlagen, Daten und Aufzeichnungen) zu gewähren. Der direkte Zugang umfasst die Erlaubnis, alle Aufzeichnungen und Berichte zu untersuchen, zu analysieren, zu verifizieren und zu reproduzieren, die für die Bewertung der klinischen Prüfung wichtig sind. Um dies tun zu können, sollte von jedem Patienten eine schriftliche Einwilligung eingeholt werden. Außerdem wird eine Geheimhaltungsvereinbarung zwischen dem Monitor und der für die Patientenakten am Studienzentrum verantwortlichen Person unterzeichnet.

Datenmanagement Verfahren zum Datenmanagement werden in Zusammenarbeit mit KTA implementiert und nach Standards der GCP durchgeführt. Aufgrund der Arbeitsbelastung und der Art der Intervention können weder medizinisches Personal noch Teilnehmer für die Zuteilung blind gemacht werden. Ein Mitarbeiter außerhalb des Forschungsteams wird Daten in separaten Datenblättern in den Computer einspeisen, damit die Forscher Daten analysieren können, ohne Zugriff auf Informationen über die Zuordnung zu haben.

Die Datenbankbereinigung und die Ausgabe von Datenabfragen werden mit Protokollen nachvollziehbar und transparent sein, und die Daten werden im Karolinska Institutet, Abteilung für Frauen- und Kindergesundheit, gespeichert. Das Audit wird einmalig von einem zertifizierten CRO durchgeführt, um die Qualität sicherzustellen und den Überwachungsprozess und die Daten gegebenenfalls zu verifizieren.

Papierfallberichtsformulare (CRF) werden für jeden eingeschlossenen Patienten in Kombination mit standardisierten Gesundheitsfragebögen zu Studienbeginn ausgefüllt, zusammen mit validierter ACT 3- und 6 oder später nach Studieneinschluss. Die Ermittler stellen die Vervollständigung und Überprüfung des CRF sicher. Prüfärzte tragen die persönliche Verantwortung für die Genauigkeit und Authentizität aller klinischen und sonstigen Daten, die in das CRF eingegeben werden. In die Studie eingeschlossene Probanden werden auf den CRFs und der nachfolgenden Berichterstattung desidentifiziert. Eine Probandenidentifikationsliste mit Querverweis zwischen der Probanden-Identifikationsnummer in der Studie und den persönlichen Daten der Probanden wird zusammen mit der Studiendokumentation im Studienzentrum aufbewahrt. Die Monitore führen eine Überwachung vor Ort durch, um die Daten in den CRFs mit den Quelldaten zu vergleichen, und stellen Anfragen an den Ermittler, um die Daten zu korrigieren und zu bereinigen, bevor die CRF zur Eingabe in eine Datenbank gesendet und vom Sponsor gespeichert und aufbewahrt werden. Die Studiendatenbank wird überprüft und bereinigt, bevor die Studiendatenbank gesperrt und die Daten analysiert werden, und es wird ein Clean File Report ausgestellt. Während der Studie haben das Untersuchungsteam und der Monitor Zugang zum Studienmaterial, das unter Verschluss aufbewahrt wird. Die Aufbewahrungsfrist für die Datenspeicherung beträgt 10 Jahre. Alle Studiendokumentationen werden als Papierkopien und elektronische Dateien gespeichert, nachdem die Studie veröffentlicht und gemeldet wurde. Die teilnehmenden Prüfärzte/Sponsoren sind für die Datenerfassung, Datenverarbeitung und das Verfassen von Berichten verantwortlich.

Unerwünschte Ereignisse, unerwünschte Wirkungen und Mängel des Geräts

DEFINITIONEN der Kategorien unerwünschter Ereignisse aus ISO/FDIS 14155:

Adverse Device Effect (ADE) ist ein unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit der Verwendung von Asthmatuner:

ANMERKUNG 1- Dies schließt alle unerwünschten Ereignisse ein, die aus Unzulänglichkeiten oder Unzulänglichkeiten in der Gebrauchsanweisung, dem Einsatz, der Implantation, der Installation, dem Betrieb oder einer Fehlfunktion des Prüfmedizinprodukts resultieren.

ANMERKUNG 2- Dies schließt alle Ereignisse ein, die auf einen Anwendungsfehler oder vorsätzlichen Missbrauch zurückzuführen sind.

Unerwünschtes Ereignis (AE) ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis, eine unbeabsichtigte Erkrankung oder Verletzung oder ein unerwünschtes klinisches Anzeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds) bei Probanden, Anwendern oder anderen Personen, unabhängig davon, ob sie mit dem Prüfmedizinprodukt zusammenhängen oder nicht:

ANMERKUNG 1: Dazu gehören Ereignisse im Zusammenhang mit dem Prüfgerät oder dem Vergleichsgerät.

ANMERKUNG 2: Dazu gehören Ereignisse im Zusammenhang mit den beteiligten Verfahren (alle Verfahren im klinischen Prüfplan).

ANMERKUNG 3: Für Benutzer oder andere Personen beschränkt sich dies auf Ereignisse im Zusammenhang mit dem Prüfprodukt.

Ein Gerätemangel ist die Unzulänglichkeit eines Medizinprodukts in Bezug auf seine Identität, Qualität, Haltbarkeit, Zuverlässigkeit, Sicherheit oder Leistung, wie z. B. Fehlfunktion, Missbrauch oder Anwendungsfehler und unzureichende Kennzeichnung. Prüfmedizinprodukt Asthmatuner wird in dieser klinischen Prüfung auf Sicherheit oder Leistung geprüft.

Serious Adverse Device Effect (SADE) ist ein unerwünschter Geräteeffekt, der zu einer der Folgen geführt hat, die für ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis charakteristisch sind.

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) ist ein unerwünschtes Ereignis, das:

1. führte zu einem Todesfall,

2. zu einer schwerwiegenden Verschlechterung des Gesundheitszustands führte, die entweder:

   1. zu einer lebensbedrohlichen Krankheit oder Verletzung geführt hat oder
   2. zu einer dauerhaften Beeinträchtigung einer Körperstruktur oder einer Körperfunktion geführt hat, oder
   3. erforderlicher stationärer Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts oder
   4. zu einem medizinischen oder chirurgischen Eingriff geführt haben, um eine lebensbedrohliche Erkrankung oder Verletzung oder eine dauerhafte Beeinträchtigung einer Körperstruktur oder einer Körperfunktion zu verhindern.
3. zu fetalem Distress, fötalem Tod oder einer angeborenen Anomalie oder einem Geburtsfehler geführt hat.

ANMERKUNG 1: Dazu gehören Produktmängel, die zu einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis hätten führen können, wenn a) keine geeigneten Maßnahmen ergriffen worden wären oder b) nicht eingegriffen worden wäre oder c) wenn die Umstände ungünstiger gewesen wären. Diese werden im Rahmen des SAE-Meldesystems behandelt.

ANMERKUNG 2: Ein geplanter Krankenhausaufenthalt wegen einer bereits bestehenden Erkrankung oder ein im klinischen Prüfplan vorgeschriebenes Verfahren ohne schwerwiegende Verschlechterung des Gesundheitszustands wird nicht als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis angesehen.

Unerwartete schwerwiegende unerwünschte Wirkung des Geräts ist eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung des Geräts, die aufgrund ihrer Art, Häufigkeit, Schwere oder Auswirkung in der aktuellen Version des Risikoanalyseberichts nicht identifiziert wurde.

HINWEIS: Erwartet: eine Auswirkung, die aufgrund ihrer Art, Häufigkeit, Schwere oder Auswirkung zuvor im Risikoanalysebericht identifiziert wurde

Meldepflichtige Ereignisse nach 90/385/EWG und 93/42EWG. Die folgenden Ereignisse gelten gemäß den obigen Definitionen als meldepflichtige Ereignisse:

• irgendein SAE
• jeder Gerätemangel, der zu einem SAE hätte führen können, wenn a) keine geeigneten Maßnahmen ergriffen oder b) nicht eingegriffen worden wäre oder c) wenn die Umstände ungünstiger gewesen wären
• neue Erkenntnisse/Aktualisierungen in Bezug auf bereits gemeldete Ereignisse

Melden durch wen: Meldepflichtige Ereignisse müssen vom Sponsor der klinischen Prüfung gemeldet werden, bei dem es sich um den Hersteller, den Bevollmächtigten oder eine andere natürliche oder juristische Person handeln kann.

Meldung an wen: Meldepflichtige Ereignisse müssen allen NCAs, bei denen die klinische Prüfung begonnen hat, gleichzeitig unter Verwendung der zusammenfassenden Tabelle in Anhang 4 gemeldet werden. Eine Liste der Kontaktstellen für klinische Prüfungen innerhalb der NCAs ist auf der Homepage der Kommission veröffentlicht (http ://ec.europa.eu/growth/sectors/medical-devices/contacts/index_en.htm), Zugriffsdatum: 2016-02-22

Berichtszeiträume

Der Sponsor muss den NCAs, in denen die klinische Prüfung begonnen hat, Folgendes melden:

• ein SAE, das auf eine unmittelbar drohende Gefahr des Todes, einer schweren Verletzung oder einer schweren Erkrankung hinweist und sofortige Abhilfemaßnahmen für andere Patienten/Probanden, Anwender oder andere Personen oder einen neuen Befund erfordert, ist: sofort, jedoch nicht später als 2 Kalendertage nach Bekanntwerden vom Sponsor eines neuen meldepflichtigen Ereignisses oder neuer Informationen in Bezug auf ein bereits gemeldetes Ereignis.
• alle anderen meldepflichtigen Ereignisse wie im Abschnitt „Meldepflichtige Ereignisse gemäß 90/385/EWG und 93/42EWG“ beschrieben oder eine neue Feststellung/Aktualisierung dazu: sofort, jedoch nicht später als 7 Kalendertage nach dem Datum der Kenntnisnahme durch den Sponsor von neuen meldepflichtiges Ereignis oder neue Informationen im Zusammenhang mit einem bereits gemeldeten Ereignis.

Meldung durch den Prüfer an den Sponsor Der Sponsor wird ein System implementieren und pflegen, das aus E-Mail-Adresse und Telefonnummer des Sponsors besteht, um sicherzustellen, dass die Meldung der meldepflichtigen Ereignisse vom Prüfer an den Sponsor in akzeptablen Fristen erfolgt, aber nicht später als innerhalb von 3 Kalendertagen nach Eintritt des Ereignisses.

Meldeformular Die Vorlage für das Meldeformular für die zusammenfassende SAE-Tabelle ist in Anlage 4 dieses Dokuments enthalten. Die Tabelle gibt einen kumulativen Überblick über die meldepflichtigen Ereignisse pro klinischer Prüfung und wird jedes Mal aktualisiert und an die teilnehmenden NCAs übermittelt, wenn ein neues meldepflichtiges Ereignis oder ein neuer Befund zu einem bereits gemeldeten Ereignis zu melden ist. Ausführlichere Informationen müssen auf Anfrage einer NCA bereitgestellt werden.

Der Sponsor muss die neuen/aktualisierten Informationen in der Statusspalte des tabellarischen Formulars in Anhang 4 wie folgt kennzeichnen:

a = hinzugefügt = neues meldepflichtiges Ereignis; m = modifiziert = neuer Befund/Aktualisierung eines bereits gemeldeten Ereignisses; u = unverändert. Änderungen in einer Zeile sind in der jeweiligen Spalte fett und/oder farbig hervorzuheben. Englisch ist die empfohlene Sprache für das Meldeformular. Der Bericht sollte per E-Mail gesendet werden.

Vorerkrankungen und unerwartete unerwünschte Wirkungen des Geräts In dieser Studie sollte eine vorbestehende Erkrankung, d. Exazerbationen) in der Häufigkeit während des Berichtszeitraums für unerwünschte Ereignisse.

Verfahren Nicht-invasive und invasive Verfahren zur Diagnostik und Therapie, wie z. B. Operationen, sollten nicht als unerwünschte Ereignisse gemeldet werden. Der medizinische Zustand, wegen dem das Verfahren durchgeführt wurde, sollte jedoch gemeldet werden, wenn er der Definition eines UE entspricht. Der Berichtszeitraum für UE beginnt mit dem Beginn der Anwendung von Asthmatuner oder der konventionellen Behandlung (Besuch 1).

Jeder Teilnehmer wird bei jedem Besuch zu AE befragt. Alle AE, die in der Studie auftreten, sollten dem Prüfer gemeldet und im medizinischen Tagebuch der Teilnehmer sowie in einem separaten AE-Formular mit folgenden Informationen aufgeführt werden:

• Art des AE
• Datum und Uhrzeit von AE
• Assoziation mit Asthmatuner (Nein/Ja/Unbekannt)
• Schwerkraft (ernst oder nicht ernst)
• Berichtszeit
• Follow-up (gelöst oder ungelöst)

Kontaktdaten für die Meldung schwerwiegender UE:

1. Björn Nordlund, RN und PhD, Abteilung für Frauen- und Kindergesundheit, Karolinska Institutet. Telefon: +46 703234414
2. Henrik Ljungberg, MD und PhD, Astrid-Lindgren-Kinderkrankenhaus, Abteilung für Lungenallergie und Abteilung für Frauen- und Kindergesundheit, Karolinska Institutet. Telefon: +46 706628642 QUALITATIVE STUDIE - VERFAHREN Vor der Einführung von Asthmatuner werden Pflegekräfte zu ihren Erwartungen befragt. Nach mindestens 6 Monaten werden Betreuer und Patienten darüber befragt, wie sie die Anwendung von Asthmatuner erlebt haben. Alle Pflegekräfte in der Primärversorgung von Tiohundra, die mit Asthma-/COPD-Patienten arbeiten, werden zur Teilnahme an der Interviewstudie befragt. Die Patientenauswahl für den qualitativen Teil erfolgt unter erwachsenen Patienten mit Asthmadiagnose, die randomisiert Asthmatuner verwenden. Sie haben eine gemischte Krankheitsgeschichte, Geschlecht und Alter für eine maximale Auswahlbreite.

Für die Teilnahme an der qualitativen Studie werden die Teilnehmer darüber informiert, dass jede Teilnahme freiwillig ist und jederzeit und ohne besonderen Grund abgebrochen werden kann. Die Teilnehmenden, die Patienten sind, werden im Zusammenhang mit dem geplanten Besuch im Hausarztzentrum angefragt oder per Brief zur Teilnahme am Interview kontaktiert. Der verantwortliche Arzt, die Pflegekraft oder der Forscher holt eine informierte schriftliche Einwilligung ein, nachdem die Versuchspersonen ausreichend Bedenkzeit erhalten haben. Wenn die Bezugspersonen über die Studie informiert werden, wird die Teilnahme an der qualitativen Studie angeboten. Anschließend wird darüber informiert, dass jede Teilnahme freiwillig ist und jederzeit ohne Angabe von Gründen abgebrochen werden kann und die Einwilligung dann vor Durchführung des Interviews unterschrieben. Die unterschriebene Einwilligung wird im Studienordner gespeichert und eine Kopie wird dem Teilnehmer übermittelt.

Während der Interviews werden Tonaufnahmen gemacht und anschließend transkribiert. Die transkribierten Interviews werden mit Angaben zu Zeit, Ort und einer fortlaufenden Nummer für Informanten und Forscher versehen. Zusammen mit den Interviews werden keine personenbezogenen Daten erhoben.

Die Archivierung der Interviewdaten für den qualitativen Teil erfolgt auf einem digitalen Medium nach aktuellen Sicherheitsverfahren, die sicherstellen, dass nur autorisierte Forscher Zugriff auf das Material haben. Aufgenommenes Material wird nicht identifiziert und 10 Jahre lang als digitale Audiodateien in unserem digitalen Archiv gespeichert. Dann wird das Material vernichtet.