Prevenzione digitale dell'asma (AsthmaTuner)

L'obiettivo finale per tutti i pazienti è raggiungere il controllo dell'asma. Esistono vari strumenti per valutare il controllo dell'asma di un paziente, uno consiste nell'utilizzare questionari convalidati, ad es. Asthma Control Test (ACT) (1), un altro consiste nel valutare i sintomi nell'anamnesi del paziente sulla base delle caratteristiche raccomandate dalla Global Initiative for Asthma (GINA) (2). Queste caratteristiche enfatizzano il controllo ottimale dell'asma come assenza di sintomi, sonno indisturbato, assenza di gravi esacerbazioni, assenza di visite di emergenza, funzione polmonare normale e assenza di limitazioni nelle attività quotidiane.

Le caratteristiche che definiscono il controllo dell'asma secondo le linee guida GINA sono ampiamente utilizzate come standard d'oro sia per la ricerca clinica che per la cura dell'asma (3, 4). In base al numero di caratteristiche di un paziente, GINA classifica l'asma come controllato, parzialmente controllato o non controllato (5). Le linee guida GINA includono due domini per la valutazione, il primo è la valutazione dei sintomi e il secondo è la valutazione del medico del rischio futuro di riacutizzazioni del paziente. Indicatori di aumento del costo sanitario dell'asma come ad es. l'utilizzo dell'assistenza sanitaria, i farmaci e le giornate scolastiche/lavorative perse sono associati all'asma incontrollata (6). Inoltre, gli studi hanno dimostrato che i pazienti con uno stato socio-economico inferiore sono associati a un controllo dell'asma più compromesso (7-9) ed è necessaria ulteriore attenzione per assistere i pazienti con controllo dell'asma compromesso attraverso nuovi approcci e migliori strategie di gestione.

La scarsa aderenza alla gestione dell'asma e semplici strumenti pratici per la diagnosi dell'asma possono portare a una diagnosi insufficiente o eccessiva di asma nell'assistenza sanitaria di base (10, 11). Nella maggior parte dei casi, anche nell'UE, i pazienti asmatici visitano i loro medici meno di una volta all'anno, fornendo agli operatori sanitari solo un'istantanea delle condizioni del paziente (12, 13). Sono necessari nuovi approcci per migliorare l'aderenza nella cura dell'asma.

Secondo una revisione Cochrane (14), l'educazione del paziente all'autogestione mediante l'automonitoraggio della funzione polmonare e dei sintomi, insieme a un piano di trattamento regolabile, sembra essere efficace rispetto ad altre forme di autogestione dell'asma (14). I programmi nazionali sull'asma incentrati sulla gestione e sul miglioramento della cura dell'asma hanno dimostrato di ridurre la morbilità dell'asma e il suo impatto sugli individui e sulla società (15). L'educazione del paziente all'autogestione migliora la salute e la qualità della vita delle persone con asma, oltre a ridurre i costi sanitari (14). Tuttavia, nonostante queste prove convincenti su come trattare e gestire l'asma, esiste una discrepanza significativa a livello mondiale tra la pratica della vita reale e le linee guida per la gestione dell'asma (16, 17).

Sistemi di supporto alle decisioni cliniche per l'autogestione Esiste una discrepanza significativa a livello mondiale tra la pratica dell'asma nella vita reale e le linee guida per la gestione (16, 17). L'autogestione basata sull'automonitoraggio della funzione polmonare e dei sintomi, unita a un piano di trattamento regolabile, sembra essere efficace rispetto ad altre forme di autogestione dell'asma secondo una revisione Cochrane (14). Inoltre, le cartelle cliniche elettroniche sono ampiamente implementate nella cura dell'asma ed è possibile consentire agli operatori sanitari di monitorare e supportare l'autogestione del paziente con sistemi di supporto alle decisioni informatiche (CDSS). Pertanto, miriamo a migliorare la gestione incompleta dell'asma sviluppando e contrassegnando CE il nuovo sistema di autogestione digitale Asthmatuner (Medituner AB, Svezia). Il sistema consiste in un'applicazione per smartphone del paziente e uno spirometro wireless portatile per misurare la funzionalità polmonare e un'interfaccia utente per operatori sanitari per prescrivere il piano di trattamento e valutare i dati del paziente. L'app fornisce ai pazienti una raccomandazione terapeutica giornaliera collegata allo stato attuale di asma del paziente (asma controllato, parzialmente o non controllato) (2). Recentemente, nel 2018, Asthmatuner ha ridotto significativamente i sintomi dell'asma nei bambini e negli adolescenti rispetto alla gestione tradizionale in uno studio incrociato controllato randomizzato (18).

La prevenzione delle riacutizzazioni e dei sintomi è la principale sfida sanitaria. La combinazione di dati provenienti da una varietà di fonti, inclusi fattori di rischio e dati biologici e ambientali in tempo reale, ha il potenziale per migliorare la previsione degli attacchi di asma negli individui. La quantificazione delle misure seriali temporali della funzione polmonare contiene quantità inaspettate di informazioni che possono essere collegate all'insorgenza di sintomi e riacutizzazioni (19). Pertanto, la nostra ipotesi è che Asthmatuner costituisca una fonte di dati unica che offre l'identificazione di modelli fluttuanti longitudinali della funzione polmonare che possono essere utilizzati per sviluppare algoritmi in grado di prevedere l'ostruzione delle vie aeree e generare un piano d'azione precoce specifico per l'individuo. Il piano d'azione individuale potrebbe contenere informazioni fenotipiche specifiche sul trattamento intensivo, promemoria su come utilizzare e farmaci per inalazione ed evitare fattori specifici che possono scatenare o peggiorare i sintomi dell'asma, nonché dettagli di contatto per gli operatori sanitari (20). Inoltre, Asthmatuner ha il potenziale per rafforzare la qualità dell'assistenza sanitaria primaria a costi ridotti (21), identificando i pazienti con scarso controllo dell'asma e quindi più necessari per il follow-up clinico o la visita video online. Pertanto, il comune di Tiohundra (22), con una popolazione di oltre 56000 persone, ha deciso di valutare l'effetto e il beneficio dell'utilizzo di Asthmatuner in uno studio controllato randomizzato (RCT).

L'obiettivo principale di questo programma è valutare se l'autogestione con Asthmatuner migliora il controllo dell'asma più dell'autogestione tradizionale.

Obiettivi secondari sono:

• Valutare se Asthmatuner può ridurre il numero di visite sanitarie pianificate o non pianificate rispetto alle tradizionali cure per l'asma
• Indagare se Asthmatuner migliora l'aderenza all'assunzione di farmaci di controllo e la qualità della vita correlata alla salute (HR-QoL) più della tradizionale cura tradizionale dell'asma
• Valutare se Asthmatuner può ridurre il numero di riacutizzazioni e giorni di lavoro/scuola persi a causa dell'asma rispetto alla cura tradizionale dell'asma
• Caratterizzare fenotipi specifici basati su dati biologici e misurazioni seriali temporali della funzione polmonare in relazione all'insorgenza di sintomi e riacutizzazioni nei pazienti che utilizzano Asthmatuner. L'obiettivo è sviluppare algoritmi matematici che generino un piano d'azione per la prevenzione delle riacutizzazioni. Inoltre, i dati raccolti con Asthmatuner e le raccomandazioni terapeutiche giornaliere generate con questo sistema verranno utilizzati per addestrare una rete neurale profonda (artificiale) verso un'ottimizzazione dei punteggi ACT (ovvero, il livello di controllo dell'asma) raggiunti.
• Eseguire uno studio qualitativo con il terzo e ultimo obiettivo di esplorare l'esperienza dei pazienti e degli operatori sanitari nell'uso di Asthmatuner

MATERIALI E METODI Progettare RCT con due bracci, Asthmatuner o gestione tradizionale dell'asma, per almeno 6 mesi. Successivamente, lo studio continua ad essere osservazionale per 6-12 mesi, offrendo a tutti i partecipanti disposti a utilizzare Asthmatuner. Inoltre, uno studio qualitativo complementare delle esperienze dei pazienti e degli operatori sanitari sull'introduzione e l'uso di Asthmatuner e il suo impatto sui processi di lavoro e sulla comunicazione.

Risultati primari al basale, periodo di studio di 3 e 6 mesi

• Punteggio medio convalidato Asthma Control Test (ACT) Risultati secondari del periodo di studio di 6 mesi
• Numero di riacutizzazioni che richiedono corticosteroidi orali o ricorso all'assistenza sanitaria
• Visite sanitarie non programmate a causa dell'asma
• Punteggio medio del questionario Mini-Asthma Quality of Life (Mini-AQLQ)
• Punteggio medio della scala del rapporto sull'aderenza alla medicina
• Fluttuazione nelle misurazioni seriali temporali (volume espiratorio forzato in un secondo FEV1 (L)) con l'uso di Asthmatuner, collegata a informazioni su riacutizzazioni e sintomi giornalieri o notturni o trattamento con broncodilatatore
• Vantaggio in termini di costi con Asthmatuner rispetto alle tradizionali visite di assistenza sanitaria in base ai costi per visite pianificate/non pianificate, riacutizzazioni ed effetto sull'ACT
• Soddisfazione del paziente e del caregiver con Asthmatuner. utilizzando sondaggi e interviste dopo aver completato la partecipazione allo studio.

Lo studio qualitativo si concentrerà sulle esperienze dei pazienti (ad es. soddisfazione del paziente, empowerment, comunicazione con gli operatori sanitari e qualità percepita dell'assistenza) nonché sulle esperienze dei caregiver (ad es. Processi lavorativi, stress percepito, impatto sulla comunicazione e qualità percepita dell'assistenza) .

Soggetti Cure primarie Saranno invitati a partecipare i pazienti idonei con asma diagnosticato dal medico che sono gestiti in qualsiasi centro sanitario all'interno del comune di Tiohundra. Saranno inclusi circa 400 pazienti, adulti e scolari di età superiore ai 6 anni. Non saranno inclusi soggetti con comorbidità non trattata o trattata con effetto maggiore sullo stato di asma.

Coorte pediatrica La popolazione dello studio sarà estesa a 400 scolari con asma per garantire un numero sufficiente di partecipanti e misurazioni temporali della funzionalità polmonare. Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni, presso l'ospedale pediatrico Astrid Lindgren di Stoccolma (Karolinska University Hospital) saranno invitati a partecipare durante l'anno 2019-2020.

Dimensione del campione La dimensione del campione per lo studio sarà stimata sulla base del nostro studio pilota che mostra che Asthmatuner migliora il controllo dell'asma con 3,72 punti ACT rispetto alla gestione tradizionale di 2,35 punti (deviazione standard media 3,45). Supponendo che un tasso di abbandono fino al 10%, inclusi 200 soggetti idonei per Asthmatuner e un numero uguale nel gruppo di controllo, sarebbe clinicamente rilevante, utile e fattibile per raggiungere l'80% di potenza a un livello significativo del 5%.

Intervento - Asthmatuner I pazienti scaricano l'app da AppStore o Google Play e creano un account utente. L'operatore sanitario deve anche avere accesso agli account Asthmatuner dei pazienti in modo che il medico o l'infermiere per l'asma possano garantire che il piano di trattamento sia aggiornato. Il paziente potrà quindi vedere sullo schermo dello smartphone il piano di trattamento e quale inalatore utilizzare. L'applicazione per smartphone è stata progettata per ridurre al minimo il tempo necessario per generare una raccomandazione terapeutica individuale. Una volta creato il profilo utente, lo spirometro wireless viene associato allo smartphone e il medico crea e carica un piano di trattamento basato su una raccomandazione automatica, che viene generata in pochi secondi.

L'interfaccia utente è strutturata in modo intuitivo in quattro sezioni: 1) Funzione polmonare, 2) Sintomi, 3) Trattamento e 4) Visualizzazione dei trend.

Per ottenere una raccomandazione terapeutica aggiornata, il paziente segue le istruzioni sullo schermo nella sezione Funzione polmonare per generare un valore FEV1 (volume espiratorio forzato) utilizzando lo spirometro collegato di MIR (Medical International Research, Italia). L'interfaccia mostra se il valore è stato generato correttamente e in che modo si collega al miglior valore personale del paziente. Vengono presentate quattro domande sui sintomi - in accordo con il GINA - e il paziente risponde sì o no. Una volta salvate le domande sui sintomi, il paziente viene trasferito automaticamente alla "sezione di trattamento" dove viene presentata l'attuale raccomandazione terapeutica basata sulla funzionalità polmonare e sui sintomi. La funzione dei trend mostra al paziente/operatore sanitario una panoramica storica della funzione polmonare, dei sintomi e del trattamento.

Gruppo di controllo - Gestione tradizionale dell'asma L'autogestione tradizionale è definita come tutti gli altri tipi di gestione dell'asma non digitale. Questo potrebbe essere un piano di trattamento scritto su carta o una comunicazione orale al paziente/caregiver sul trattamento dell'asma.

Registri Informazioni complementari sulle visite non programmate e sull'utilizzo dell'assistenza sanitaria sia in regime di ricovero che ambulatoriale in Svezia saranno raccolte dalla cartella clinica Take Care o dal Registro nazionale di qualità per l'asma e la BPCO "Luftvägsregistret". Lo studio sarà registrato su ClinicalTrials.gov.

Test di controllo dell'asma I sintomi dell'asma durante le ultime 4 settimane saranno valutati utilizzando il test di controllo dell'asma infantile (C-ACT) nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni e nei pazienti con ACT di età > 12 anni. Il questionario è validato e regolarmente utilizzato nella pratica clinica (23). L'asma ben controllato è definito come punteggio > 20 punti e punteggio di asma non controllato < 19.

Indagine sulla salute L'indagine sulla salute che include dati socio-demografici, anamnesi sull'asma, comorbilità e sintomi, nonché ACT sarà compilata dal paziente/caregiver al momento dell'inclusione.

Questionari elettronici I questionari verranno inviati elettronicamente mediante l'uso del sondaggio KI, raccogliendo informazioni su ACT, sintomi, esacerbazioni, visite/consultazioni sanitarie non pianificate a causa dell'asma, perdita di lavoro e giorni di scuola a causa dell'asma a 3 e 6 mesi.

Qualità della vita correlata alla salute (HR-QoL) L'HR-QoL sarà applicato al basale, a 3 e 6 mesi utilizzando il Mini-AQLQ tradotto in svedese convalidato in pazienti a partire dai 12 anni di età (24).

Il questionario MARS L'aderenza ai farmaci auto-riferita sarà misurata con MARS convalidato a cinque voci, sviluppato per valutare l'aderenza ai farmaci per l'asma (25). Il MARS comprende affermazioni sui comportamenti legati all'uso di farmaci. Al paziente viene chiesto di rispondere ad ogni comportamento con un punteggio compreso tra 1 e 5 basato sulle seguenti alternative; "sempre", "spesso", "a volte", "raramente" o "mai". Verrà quindi calcolato un punteggio MARS medio e un punteggio di 4,5 o superiore indica una buona aderenza (25).

Test di funzionalità polmonare La funzionalità polmonare sarà misurata ad ogni visita di studio, analizzando FEV1, capacità vitale forzata (FVC), FEV1/FVC e flusso espiratorio forzato dopo il 25-75% della capacità vitale (FEF25-75). Alla visita 1 viene eseguito un test di reversibilità dopo l'assunzione di beta-2 agonisti a breve durata d'azione.

Visite di follow-up La frequenza delle visite di follow-up e la gestione sono raccomandate secondo il Consiglio nazionale svedese per la salute e il benessere, Tabella 3.

Analisi statistica L'analisi statistica sarà effettuata analizzando la proporzione di soggetti che mantengono il controllo dell'asma o migliorano il controllo dell'asma secondo ACT e GINA tra i gruppi di gestione, nonché la variazione numerica nei punteggi ACT dal basale alla fine dello studio.

Metodi di metodologia computazionale

Il metodo del clustering basato sulle fluttuazioni (FBC) consiste nell'identificare gruppi di pazienti con modelli simili di fluttuazione della funzione polmonare confrontando la distribuzione empirica di ciascun paziente delle misurazioni giornaliere della funzione polmonare registrate in una finestra di osservazione predeterminata. Il metodo FBC è stato descritto in dettaglio altrove (26). In sintesi, questo approccio consiste nelle seguenti fasi:

1. Quantificazione della somiglianza nella fluttuazione della funzione polmonare tra individui; e
2. Raggruppamento di individui in cluster in modo tale che la somiglianza tra i membri dello stesso cluster sia forte e tra cluster diversi sia debole.

Inoltre, il metodo FBC include un processo basato sui dati per determinare la quantità tollerabile di misurazioni mancanti. Si inizia con la selezione di un sottogruppo di pazienti altamente compliant (cioè con un numero elevato di misurazioni della funzionalità polmonare eseguite, normalmente con almeno tante misurazioni quanto il 60° percentile della distribuzione complessiva del numero di misurazioni della funzionalità polmonare dall'intera analisi popolazione), il cosiddetto gold standard. Quindi, all'interno del gold standard, per quantificare le somiglianze nella fluttuazione della funzione polmonare tra gli individui, la distribuzione dei valori di funzionalità polmonare normalizzati di un dato paziente viene confrontata con le distribuzioni di tutti gli altri pazienti nel gold standard. Questo confronto a coppie viene eseguito utilizzando la distanza del movimento terra. Un valore basso della distanza del movimento terra indica un'elevata somiglianza nella fluttuazione della funzione polmonare tra due individui. I pazienti vengono quindi raggruppati in cluster, in modo tale che la somiglianza tra i membri dello stesso cluster sia forte mentre quella tra cluster diversi sia debole, utilizzando il metodo di clustering gerarchico a varianza minima di Ward. Successivamente, viene eseguita un'analisi di stabilità del cluster per valutare la stabilità dei cluster dopo la rimozione casuale del punto dati. Il risultato di questa analisi di stabilità ci consente di stabilire il numero minimo di misurazioni della funzione polmonare necessarie per garantire la stabilità dei cluster. Quei pazienti che hanno eseguito il numero minimo di misurazioni della funzionalità polmonare richieste ma che non facevano parte del gold standard vengono ora aggiunti al gold standard. Infine, la procedura di analisi dei cluster viene ripetuta con questo gold standard esteso per ottenere i cluster finali.

Piano di monitoraggio Prima dell'inizio dell'indagine, lo Sponsor nominerà un monitor indipendente. Il monitoraggio verrà eseguito prima, durante lo studio e dopo il completamento dello studio in conformità con lo standard ISO 141 55 GCP (Good Clinical Practice). La conduttanza dello studio, i dati di origine, la responsabilità del dispositivo, l'aderenza al protocollo dello studio, la buona pratica clinica e i requisiti normativi saranno monitorati in circa il 30-50% di tutti i soggetti inclusi.

I dati da monitorare in loco sono ad es.

• Informazioni per il paziente e consenso informato. Che il paziente incluso nello studio abbia firmato un consenso informato e che nessuna procedura dello studio sia iniziata prima della data del consenso.
• Che i criteri di inclusione ed esclusione siano soddisfatti per i pazienti inclusi che vengono monitorati
• Devono essere segnalati tutti i tipi di eventi avversi ed eventi avversi gravi, correlati o meno al dispositivo, nonché quelli che potrebbero aver portato a SAE.
• Verificare che i dati CRF siano inseriti nei soggetti monitorati
• Altri dati CRF saranno dati di origine verificati rispetto alle cartelle cliniche dei pazienti in base a un piano di monitoraggio dettagliato (che conterrà dettagli relativi al monitoraggio complessivo) firmato dallo Sponsor prima dell'inizio dello studio. Almeno il 20% dei pazienti avrà dati nei dati di origine CRF verificati al 100%.

Il monitor e le eventuali autorità devono avere accesso diretto ai documenti di origine (documenti originali, dati e registrazioni). L'accesso diretto include il permesso di esaminare, analizzare, verificare e riprodurre qualsiasi registrazione e rapporto importante per la valutazione dell'indagine clinica. Per poterlo fare, è necessario ottenere un consenso scritto da ciascun paziente. Verrà firmato anche un accordo di segretezza tra il monitor e la persona responsabile delle cartelle cliniche presso il sito dello studio.

Gestione dei dati Le procedure per la gestione dei dati saranno implementate in collaborazione con KTA e condotte secondo gli standard di GCP. A causa del carico di lavoro e della natura dell'intervento, né il personale sanitario né i partecipanti possono essere ciechi rispetto all'assegnazione. Un dipendente al di fuori del gruppo di ricerca inserirà i dati nel computer in fogli dati separati in modo che i ricercatori possano analizzare i dati senza avere accesso alle informazioni sull'allocazione.

La pulizia del database e l'emissione di richieste di dati saranno tracciabili e trasparenti con registri e dati archiviati presso il Karolinska Institutet, dipartimento per la salute delle donne e dei bambini. L'audit verrà eseguito una volta da CRO certificata per garantire la qualità e per verificare il processo di monitoraggio ei dati come appropriato.

I moduli di segnalazione dei casi cartacei (CRF) saranno completati per ciascun paziente incluso in combinazione con questionari sanitari standardizzati al basale, insieme all'ACT convalidato a 3 e 6 o successivamente dopo l'inclusione nello studio. Gli investigatori assicureranno il completamento e la revisione del CRF. Gli investigatori hanno la responsabilità personale dell'accuratezza e dell'autenticità di tutti i dati clinici e di altro tipo che vengono inseriti nella CRF. I soggetti inclusi nello studio saranno desidentificati sui CRF e sulla successiva segnalazione. Un elenco di identificazione dei soggetti, con riferimenti incrociati tra il numero di identificazione dei soggetti nello studio e i dati personali dei soggetti, sarà tenuto nascosto con la documentazione dello studio presso il centro studi. I monitor eseguiranno il monitoraggio in loco per rivedere i dati nei CRF rispetto ai dati di origine e invieranno query allo Sperimentatore per correggere e pulire i dati prima che il CRF venga inviato per essere inserito nel database, archiviato e conservato dallo Sponsor. Il database dello studio verrà rivisto e ripulito prima di bloccare il database dello studio e analizzare i dati, e verrà emesso un Rapporto file pulito. Durante il corso dello studio il team investigativo e il monitor avranno accesso al materiale dello studio, che sarà conservato in un luogo chiuso a chiave. Il periodo di conservazione per la conservazione dei dati è di 10 anni. Tutta la documentazione dello studio verrà salvata come copie cartacee e file elettronici dopo che lo studio è stato pubblicato e riportato. Gli investigatori / sponsor partecipanti saranno responsabili della raccolta dei dati, dell'elaborazione dei dati e della stesura del rapporto.

Eventi avversi, effetti avversi del dispositivo e carenze del dispositivo

DEFINIZIONI di categorie di eventi avversi da ISO/FDIS 14155:

L'effetto avverso del dispositivo (ADE) è un evento avverso correlato all'uso di Asthmatuner:

NOTA 1- Ciò include qualsiasi evento avverso derivante da insufficienze o inadeguatezze nelle istruzioni per l'uso, l'implementazione, l'impianto, l'installazione, il funzionamento o qualsiasi malfunzionamento del dispositivo medico sperimentale.

NOTA 2- Ciò include qualsiasi evento che sia il risultato di un errore di utilizzo o di un uso improprio intenzionale.

Evento avverso (AE) è qualsiasi evento medico indesiderato, malattia o lesione non intenzionale o qualsiasi segno clinico indesiderato (incluso un risultato di laboratorio anormale) in soggetti, utilizzatori o altre persone correlate o meno al dispositivo medico sperimentale:

NOTA 1: include gli eventi relativi al dispositivo sperimentale o al comparatore.

NOTA 2: include gli eventi relativi alle procedure coinvolte (qualsiasi procedura nel piano di indagine clinica).

NOTA 3: Per gli utenti o altre persone ciò è limitato agli eventi relativi al dispositivo medico sperimentale.

La carenza del dispositivo è l'inadeguatezza di un dispositivo medico in relazione alla sua identità, qualità, durata, affidabilità, sicurezza o prestazioni, come malfunzionamento, uso improprio o errore di utilizzo ed etichettatura inadeguata. In questa indagine clinica, il dispositivo medico sperimentale Asthmatuner sarà valutato per la sicurezza o le prestazioni.

L'effetto avverso grave del dispositivo (SADE) è un effetto avverso del dispositivo che ha provocato una delle conseguenze caratteristiche di un evento avverso grave.

L'evento avverso grave (SAE) è un evento avverso che:

1. portato alla morte,

2. ha portato a un grave deterioramento della salute che:

   1. ha provocato una malattia o un infortunio potenzialmente mortale, o
   2. ha provocato una compromissione permanente di una struttura corporea o di una funzione corporea, o
   3. richiesto ricovero ospedaliero o prolungamento del ricovero esistente, o
   4. ha comportato un intervento medico o chirurgico per prevenire malattie o lesioni potenzialmente letali o danni permanenti a una struttura corporea o a una funzione corporea.
3. portato a sofferenza fetale, morte fetale o anomalia congenita o difetto congenito.

NOTA 1: Ciò include i difetti del dispositivo che avrebbero potuto portare a un evento avverso grave se a) non fosse stata intrapresa un'azione adeguata o b) non fosse stato effettuato l'intervento o c) se le circostanze fossero state meno fortunate. Questi sono gestiti nell'ambito del sistema di segnalazione SAE.

NOTA 2: Un ricovero programmato per una condizione preesistente, o una procedura richiesta dal Piano di indagine clinica, senza un grave deterioramento della salute, non è considerato un evento avverso grave.

L'effetto avverso grave imprevisto del dispositivo è un effetto avverso grave del dispositivo che per sua natura, incidenza, gravità o esito non è stato identificato nella versione corrente del rapporto sull'analisi dei rischi.

NOTA: Previsto: un effetto che per sua natura, incidenza, gravità o esito è stato precedentemente identificato nel rapporto di analisi dei rischi

Eventi segnalabili secondo 90/385/EEC e 93/42EEC. I seguenti eventi sono considerati eventi da segnalare in base alle definizioni di cui sopra:

• qualsiasi SAE
• qualsiasi difetto del dispositivo che avrebbe potuto portare a un SAE se a) non fosse stata intrapresa un'azione adeguata o b) non fosse stato effettuato un intervento o c) se le circostanze fossero state meno fortunate
• nuovi rilievi/aggiornamenti rispetto ad eventi già segnalati

Segnalazione da parte di chi: gli eventi segnalabili devono essere segnalati dallo sponsor dell'indagine clinica, che potrebbe essere il fabbricante, il rappresentante autorizzato o un'altra persona o entità.

A chi segnalare: gli eventi da segnalare devono essere segnalati contemporaneamente a tutte le ANC in cui è iniziata l'indagine clinica utilizzando la tabulazione riepilogativa di cui all'appendice 4. Un elenco dei punti di contatto per le indagini cliniche all'interno delle ANC è pubblicato sulla home page della Commissione (http https://ec.europa.eu/growth/sectors/medical-devices/contacts/index_en.htm), data di accesso: 22-02-2016

Tempi di segnalazione

Lo sponsor deve riferire alle ANC in cui è iniziata l'indagine clinica:

• un SAE che indica un rischio imminente di morte, lesioni gravi o malattia grave e che richiede un'immediata azione correttiva per altri pazienti/soggetti, utenti o altre persone o una nuova scoperta è: immediatamente, ma non oltre 2 giorni di calendario dopo la consapevolezza da sponsor di un nuovo evento segnalabile o di nuove informazioni in relazione a un evento già segnalato.
• qualsiasi altro evento segnalabile come descritto nella sezione "Eventi segnalabili secondo 90/385/CEE e 93/42CEE" o una nuova conclusione/aggiornamento dello stesso: immediatamente, ma non oltre 7 giorni di calendario successivi alla data di conoscenza da parte dello sponsor del nuovo evento da segnalare o di nuove informazioni in relazione ad un evento già segnalato.

Segnalazione dello sperimentatore allo sponsor Lo sponsor implementerà e manterrà un sistema composto da indirizzo e-mail e numero di telefono allo sponsor, per garantire che la segnalazione degli eventi segnalabili sia fornita dallo sperimentatore allo sponsor in condizioni tempestive accettabili, ma non entro e non oltre 3 giorni di calendario dal verificarsi dell'evento.

Modulo di segnalazione Il modello di modulo di segnalazione per la tabulazione riepilogativa SAE è riportato nell'Appendice 4 del presente documento. La tabella fornisce una panoramica cumulativa degli eventi da segnalare per indagine clinica e sarà aggiornata e trasmessa alle ANC partecipanti ogni volta che deve essere segnalato un nuovo evento da segnalare o un nuovo risultato di un evento già segnalato. Informazioni più dettagliate devono essere fornite su richiesta di un'ANC.

Lo sponsor deve identificare le informazioni nuove/aggiornate nella colonna dello stato del modulo tabulare riportato nell'Appendice 4 come:

a = aggiunto = nuovo evento da segnalare; m = modificato = nuovo ritrovamento/aggiornamento di un evento già segnalato; u = invariato. Le modifiche in una riga devono essere evidenziate in grassetto e/o colore nella rispettiva colonna. L'inglese è la lingua consigliata per il modulo di segnalazione. Il rapporto deve essere inviato via e-mail.

Condizioni preesistenti ed effetti avversi imprevisti del dispositivo In questo studio, una condizione preesistente, ad esempio l'asma, non deve essere segnalata come evento avverso a meno che la condizione non peggiori o gli episodi aumentino (ad es. riacutizzazioni) nella frequenza durante il periodo di segnalazione degli eventi avversi.

Procedure Le procedure diagnostiche e terapeutiche non invasive e invasive, come la chirurgia, non devono essere segnalate come eventi avversi. Tuttavia, la condizione medica per la quale è stata eseguita la procedura deve essere segnalata se soddisfa la definizione di EA. Il periodo di segnalazione di AE inizia con l'inizio dell'uso di Asthmatuner o della gestione convenzionale (visita 1).

Ogni partecipante sarà interrogato su AE per ogni visita. Tutti gli eventi avversi che si verificano nello studio devono essere segnalati allo sperimentatore e specificati nel diario medico dei partecipanti e in un modulo AE separato con le seguenti informazioni:

• Tipo di AE
• Data e ora di AE
• Associazione con Asthmatuner (No/Sì/Sconosciuto)
• Gravità (grave o non grave)
• Tempo di segnalazione
• Follow-up (risolto o irrisolto)

Dati di contatto per la segnalazione di eventi avversi gravi:

1. Björn Nordlund, RN e PhD, Dipartimento per la salute delle donne e dei bambini, Karolinska Institutet. Telefono: +46 703234414
2. Henrik Ljungberg, MD e PhD, Ospedale pediatrico Astrid Lindgren, Dipartimento di allergie polmonari e Dipartimento per la salute delle donne e dei bambini, Karolinska Institutet. Telefono: +46 706628642 STUDIO QUALITATIVO - PROCEDURE Prima dell'introduzione di Asthmatuner, gli operatori sanitari saranno intervistati concentrandosi sulle loro aspettative. Dopo almeno 6 mesi, gli operatori sanitari e i pazienti saranno intervistati in merito a come hanno vissuto l'uso di Asthmatuner. A tutti gli operatori sanitari all'interno dell'assistenza primaria di Tiohundra che lavorano con pazienti affetti da asma/BPCO viene chiesto di partecipare allo studio di intervista. La selezione dei pazienti per la parte qualitativa viene effettuata tra pazienti adulti con diagnosi di asma randomizzati per l'uso di Asthmatuner. Avranno un'anamnesi mista, sesso ed età per la massima ampiezza di selezione.

Per la partecipazione allo studio qualitativo, i partecipanti saranno informati che tutta la partecipazione è volontaria e può essere interrotta quando e senza alcun motivo specifico. I partecipanti che sono pazienti saranno interpellati presso il centro di cure primarie in relazione alla visita programmata, o saranno contattati tramite lettera per la partecipazione al colloquio. Il medico, l'infermiere o il ricercatore responsabile ottiene il consenso scritto informato dopo che i soggetti della ricerca hanno ricevuto tempo sufficiente per essere presi in considerazione. Quando gli operatori sanitari vengono informati dello studio, viene offerta la partecipazione allo studio qualitativo. Viene poi data informazione che tutta la partecipazione è volontaria e può essere interrotta in qualsiasi momento senza motivo specifico e il consenso viene poi firmato prima che il colloquio venga effettuato. Il consenso firmato viene salvato nella cartella dello studio e una copia viene inviata al partecipante.

Le registrazioni sonore saranno effettuate durante le interviste e successivamente trascritte. Le interviste trascritte saranno fornite con informazioni su tempo, luogo e un numero di serie per informatori e ricercatori. Nessun dato personale viene raccolto contestualmente alle interviste.

L'archiviazione dei dati delle interviste per la parte qualitativa avviene su supporto informatico secondo le vigenti procedure di sicurezza che assicurano l'accesso al materiale solo ai ricercatori autorizzati. Il materiale registrato sarà non identificato e conservato per 10 anni come file audio digitali nel nostro archivio digitale. Quindi il materiale verrà distrutto.