Digitalt förebyggande av astma (AsthmaTuner)

Det slutliga målet för alla patienter är att uppnå astmakontroll. Det finns olika verktyg för att utvärdera en patients astmakontroll, ett är att använda validerade frågeformulär t.ex. Astmakontrolltest (ACT) (1), ett annat är att utvärdera symtom i patienthistorien baserat på rekommenderade egenskaper från Global Initiative for Asthma (GINA) (2). Dessa egenskaper betonar optimal astmakontroll eftersom inga symtom, ostörd sömn, inga allvarliga exacerbationer, inga akuta besök, normal lungfunktion och inga begränsningar i dagliga aktiviteter.

De egenskaper som definierar astmakontroll enligt GINAs riktlinjer används i stor utsträckning som den gyllene standarden för både klinisk forskning och för astmavård (3, 4). Baserat på en patients antal egenskaper klassificerar GINA astma som kontrollerad, delvis kontrollerad eller okontrollerad (5). GINA-riktlinjerna inkluderar två domäner för bedömning, den första är utvärdering av symtom och den andra är läkares utvärdering av patientens framtida risk för exacerbationer. Indikatorer på ökad hälsokostnad av astma som t.ex. sjukvårdsutnyttjande, medicinering och förlorade skol-/arbetsdagar är förknippade med okontrollerad astma (6). Dessutom har studier visat att patienter med lägre socioekonomisk status är förknippade med mer försämrad astmakontroll (7-9), och ytterligare uppmärksamhet behövs för att hjälpa patienter med nedsatt astmakontroll genom nya tillvägagångssätt och bättre hanteringsstrategier.

Dålig efterlevnad av astmahantering och enkla praktiska verktyg för att diagnostisera astma kan leda till under- och överdiagnostik av astma inom primärvården (10, 11). I de flesta fall, inklusive i EU, besöker astmapatienter sina läkare mindre än en gång om året, vilket ger vårdgivare endast en ögonblicksbild av patientens tillstånd (12, 13). Nya metoder behövs för att förbättra följsamheten inom astmavården.

Patientutbildning i självhantering med hjälp av egenkontroll av lungfunktion och symtom, i kombination med justerbar behandlingsplan, verkar vara effektiva jämfört med andra former av självhantering av astma enligt en Cochrane-översikt (14). Nationella astmaprogram som fokuserar på hantering och förbättring av astmavården har visat sig minska sjukligheten av astma och dess inverkan på individer såväl som på samhället (15). Patientutbildning i självförvaltning förbättrar hälsan och livskvaliteten för personer med astma, samt minskar vårdkostnaderna (14). Men trots dessa övertygande bevis för hur man behandlar och hanterar astma, finns det över hela världen betydande skillnader mellan verklighetens praxis och riktlinjer för astmahantering (16, 17).

Kliniska beslutsstödssystem för självförvaltning Det finns betydande globala skillnader mellan astma i verkligheten och riktlinjer för hantering (16, 17). Självhantering baserad på egenkontroll av lungfunktion och symtom, i kombination med justerbar behandlingsplan, verkar vara effektiv jämfört med andra former av självhantering av astma enligt en Cochrane-översikt (14). Dessutom är elektroniska journaler till stor del implementerade inom astmavården, och det är möjligt att göra det möjligt för vårdgivare att övervaka och stödja patientens självhantering med datorbeslutsstödssystem (CDSS). Därför strävar vi efter att förbättra ofullständig astmahantering genom att utveckla och CE-märka det nya digitala självhanteringssystemet Asthmatuner (Medituner AB, Sverige). Systemet består av en patient-smartphone-applikation och en bärbar trådlös spirometer för mätning av lungfunktion, och ett användargränssnitt för vårdgivaren för att ordinera behandlingsplan och utvärdera patientdata. Appen ger patienter en daglig behandlingsrekommendation kopplad till patientens aktuella astmastatus (kontrollerad, delvis eller okontrollerad astma) (2). Nyligen under 2018 minskade Asthmatuner signifikant astmasymtom hos barn och ungdomar jämfört med traditionell behandling i en randomiserad kontrollerad cross-over-studie (18).

Förebyggande av exacerbationer och symtom är en stor utmaning för vården. Att kombinera data från en mängd olika källor, inklusive riskfaktorer och biologiska och miljömässiga data i realtid, har potential att förbättra förutsägelsen av astmaanfall hos individer. Kvantifierande tidsseriemätningar av lungfunktion innehåller oväntade mängder information som kan kopplas till förekomst av symtom och exacerbationer (19). Således är vår hypotes att Asthmatuner utgör en unik datakälla som erbjuder identifiering av longitudinella fluktuerande mönster av lungfunktion som kan användas för att utveckla algoritmer som kan förutsäga luftvägsobstruktion och generera tidig individspecifik handlingsplan. Individuell handlingsplan kan innehålla fenotypspecifik information om stegvis behandling, påminnelser om hur man använder och inhalatormedicin och undvikande av specifika faktorer som kan utlösa eller förvärra astmasymtom, samt kontaktuppgifter till vårdgivare (20). Dessutom har Asthmatuner potential att stärka kvaliteten i primärvården till reducerad kostnad (21), genom att identifiera patienter med dålig astmakontroll och därför mest behövs för klinisk uppföljning eller videobesök online. Därför har kommunen Tiohundra (22), med en befolkning på över 56 000 personer, beslutat att bedöma effekten och nyttan av att använda Asthmatuner i en randomiserad kontrollerad studie (RCT).

Det primära syftet med detta program är att utvärdera om självhantering med Asthmatuner förbättrar astmakontrollen mer än traditionell självhantering.

Sekundära mål är att:

• Utvärdera om Astmatuner kan minska antalet planerade eller oplanerade vårdbesök jämfört med traditionell astmavård
• Undersök om Asthmatuner förbättrar följsamheten till intag av kontrollmedicin och hälsorelaterad livskvalitet (HR-QoL) mer än traditionell traditionell astmavård
• Bedöm om Astmatuner kan minska antalet exacerbationer och uteblivna arbets-/skoledagar på grund av astma jämfört med traditionell astmavård
• Karakterisera specifika fenotyper baserat på biodata och tidsseriemätningar av lungfunktion i relation till förekomst av symtom och exacerbation hos patienter som använder Asthmatuner. Målet är att utveckla matematiska algoritmer som genererar handlingsplan för att förebygga exacerbation. Dessutom kommer data som samlas in med Asthmatuner och de dagliga behandlingsrekommendationerna som genereras med detta system att användas för att träna ett djupt (artificiellt) neuralt nätverk mot en optimering av ACT-poängen (dvs. nivån av astmakontroll) som uppnås.
• Utför en kvalitativ studie med det tredje och sista syftet att utforska patienters och vårdgivares erfarenhet av att använda Asthmatuner

MATERIAL OCH METODER Designa RCT med två armar, Asthmatuner eller traditionell astmahantering, under minst 6 månader. Därefter fortsätter studien att vara observerande från 6-12 månader, och erbjuder alla villiga deltagare att använda Asthmatuner. Dessutom en kompletterande kvalitativ studie av patienters och vårdgivares erfarenheter av introduktion och användning av Asthmatuner och dess påverkan på arbetsprocesser och kommunikation.

Primära resultat vid baslinjen, 3- och 6 månaders studieperiod

• Medelpoäng validerat astmakontrolltest (ACT) Sekundära resultat efter 6 månaders studieperiod
• Antal exacerbationer som kräver orala kortikosteroider eller användning av sjukvård
• Oplanerade vårdbesök på grund av astma
• Medelpoäng för mini-astma livskvalitetsfrågor (Mini-AQLQ)
• Medelpoäng för Medicinvidslutningsrapportskalan
• Fluktuation i tidsseriemätningar (tvingad utandningsvolym på en sekund FEV1 (L)) vid användning av Astmatuner, kopplat till information om exacerbationer och dagliga eller nattliga symtom eller behandling med luftrörsvidgande medel.
• Kostnadsvinst med Astmatuner jämfört med traditionella vårdbesök baserat på kostnader för planerade/oplanerade besök, exacerbationer och effekt på ACT
• Patient och vårdgivare nöjd med Astmatuner. med hjälp av enkät och intervjuer efter genomfört studiedeltagande.

Den kvalitativa studien kommer att fokusera på patienters upplevelser (t.ex. patientnöjdhet, empowerment, kommunikation med vårdpersonal och upplevd vårdkvalitet) samt vårdgivarnas upplevelser (t.ex. arbetsprocesser, upplevd stress, påverkan på kommunikation och upplevd vårdkvalitet). .

Ämnen Primärvård Berättigade patienter med läkares diagnostiserad astma som hanteras på någon vårdcentral inom Tiohundra kommun kommer att bjudas in att delta. Cirka 400 patienter, vuxna och skolbarn i åldern 6 år kommer att inkluderas. Patienter med obehandlad eller behandlad komorbiditet med stor effekt på tillståndet av astma kommer inte att inkluderas.

Pediatrisk kohort Studiepopulationen kommer att utökas till 400 skolbarn med astma för att säkerställa tillräckligt antal deltagare och tidsseriemätningar av lungfunktion. Barn och ungdomar 6-18 år, på Astrid Lindgrens barnsjukhus i Stockholm (Karolinska Universitetssjukhuset) kommer att bjudas in att delta under år 2019-2020.

Provstorlek Provstorleken för försöket kommer att uppskattas baserat på vår pilotstudie som visar att Asthmatuner förbättrar astmakontrollen med 3,72 ACT-poäng jämfört med traditionell behandling 2,35 poäng (genomsnittlig standardavvikelse 3,45). Att anta en bortfallsfrekvens på upp till 10 %, inklusive 200 kvalificerade försökspersoner för Astmatuner och lika många i kontrollgruppen skulle vara kliniskt relevant, värt besväret och genomförbart för att uppnå 80 % effekt vid 5 % signifikant nivå.

Intervention - Astmatunerpatienter laddar ner appen från AppStore eller Google Play och skapar ett användarkonto. Vårdgivaren måste också ha tillgång till patienternas astmatunerkonton så att läkaren eller astmasjuksköterskan kan säkerställa att behandlingsplanen är uppdaterad. Patienten kommer då att kunna se behandlingsplanen och vilken inhalator de ska använda som visas på smartphonens skärm. Smartphone-applikationen har utformats för att minimera den tid som behövs för att generera en individuell behandlingsrekommendation. När användarprofilen har skapats paras den trådlösa spirometern ihop med smarttelefonen och läkaren skapar och laddar upp en behandlingsplan baserat på en automatiserad rekommendation, som genereras på några sekunder.

Användargränssnittet är intuitivt uppbyggt i fyra sektioner: 1) Lungfunktion, 2) Symtom, 3) Behandling och 4) Trendvy.

För att få en aktuell behandlingsrekommendation följer patienten instruktionerna på skärmen under avsnittet Lungfunktion för att generera ett FEV1-värde (Forced Expiratory Volume) med den anslutna spirometern från MIR (Medical International Research, Italien). Gränssnittet visar om värdet genererades korrekt och hur det relaterar till patientens personliga bästa värde. Fyra symtomfrågor - i enlighet med GINA - presenteras och patienten svarar ja eller nej. När symtomfrågorna har sparats förs patienten automatiskt över till "behandlingsdelen" där aktuell behandlingsrekommendation presenteras utifrån lungfunktion och symtom. Trendfunktionen visar patienten/vårdgivaren en historisk översikt över lungfunktion, symtom och behandling.

Kontrollgrupp - Traditionell astmahantering Traditionell självhantering definieras som alla andra typer av icke-digital astmahantering. Detta kan vara behandlingsplan skriven på papper eller genom muntlig kommunikation till patient/vårdgivare om astmabehandling.

Register Kompletterande information om oplanerade besök och sjukvårdsutnyttjande både i slutenvård och öppen vård i Sverige kommer att hämtas från journalen Take Care eller Nationella kvalitetsregistret för astma och KOL "Luftvägsregistret". Studien kommer att registreras på ClinicalTrials.gov.

Astmakontrolltest Astmasymtom under de senaste 4 veckorna kommer att bedömas med Childhood Astma Control Test (C-ACT) hos barn 6-11 år och ACT-patienter i åldern > 12 år. Frågeformuläret är validerat och används regelbundet i klinisk praxis (23). Välkontrollerad astma definieras som poäng > 20 poäng och okontrollerad astmapoäng på < 19.

Hälsoundersökning Hälsoenkät inklusive sociodemografi, medicinsk historia om astma, samsjukligheter och symtom samt ACT kommer att fyllas i av patient/vårdgivare vid inkluderingen.

Elektroniska frågeformulär Enkäter kommer att skickas ut elektroniskt med hjälp av KI-enkät, insamling av information om ACT, symtom, exacerbationer, oplanerade vårdbesök/konsultationer på grund av astma, arbetsbortfall och skoldagar på grund av astma vid 3 och 6 månader.

Hälsorelaterad livskvalitet (HR-QoL) HR-QoL kommer att tillämpas vid baslinjen, 3 och 6 månader med den validerade svenska översatta Mini-AQLQ hos patienter från 12 års ålder (24).

MARS-enkäten Självrapporterad medicinadherens kommer att mätas med validerad MARS med fem punkter, utvecklad för att bedöma adherence med astmamedicinering (25). MARS innehåller påståenden om läkemedelsanvändningsbeteenden. Patienten ombeds svara på varje beteende med en poäng mellan 1-5 baserat på följande alternativ; "alltid", "ofta", "ibland", "sällan" eller "aldrig". En genomsnittlig MARS-poäng kommer sedan att beräknas, och en poäng på 4,5 eller högre indikerar god följsamhet (25).

Lungfunktionstestning Lungfunktionen kommer att mätas vid varje studiebesök, med analys av FEV1, forcerad vitalkapacitet (FVC), FEV1/FVC och forcerat utandningsflöde efter 25-75 % av vitalkapaciteten (FEF25-75). Vid besök 1 utförs ett reversibilitetstest efter intag av kortverkande beta-2-agonist.

Uppföljningsbesök Frekvens av uppföljningsbesök och ledning rekommenderas enligt Socialstyrelsen, Tabell 3.

Statistisk analys Statistisk analys kommer att utföras för att analysera andelen försökspersoner som bibehåller astmakontroll eller förbättrar sin astmakontroll enligt ACT och GINA mellan ledningsgrupper, såväl som den numeriska förändringen i ACT-poäng från baslinje till studieslut.

Metoder för beräkningsmetodik

Den fluktuationsbaserade klustringsmetoden (FBC) består av att identifiera kluster av patienter med liknande mönster av lungfunktionsfluktuationer genom att jämföra varje patients empiriska fördelning av dagliga lungfunktionsmätningar registrerade över ett förutbestämt observationsfönster. FBC-metoden har beskrivits i detalj på annat håll (26). I korthet består detta tillvägagångssätt av följande steg:

1. Kvantifiering av likhet i lungfunktionsfluktuationer mellan individer; och
2. Gruppering av individer i kluster så att likheten mellan medlemmar i samma kluster är stark och mellan olika kluster är svag.

Vidare inkluderar FBC-metoden en datadriven process för att bestämma den tolererbara mängden saknade mätningar. Det börjar med valet av en mycket kompatibel undergrupp av patienter (dvs. med ett stort antal utförda lungfunktionsmätningar, normalt med minst lika många mätningar som den 60:e percentilen av den totala fördelningen av antalet lungfunktionsmätningar från hela analysen befolkning), den så kallade guldmyntfoten. Sedan, inom guldstandarden, för att kvantifiera likheter i lungfunktionsfluktuationer mellan individer, jämförs fördelningen av normaliserade lungfunktionsvärden för en given patient med fördelningarna för alla andra patienter i guldstandarden. Denna parvisa jämförelse görs med hjälp av jordflyttarens avstånd. Ett lågt värde på jordflyttarens avstånd indikerar hög likhet i lungfunktionsfluktuationer mellan två individer. Patienterna grupperas sedan i kluster, så att likheten mellan medlemmar i samma kluster är stark medan den mellan olika kluster är svag, med hjälp av Wards hierarkiska klustringsmetod för minimal varians. Efter detta utförs en klusterstabilitetsanalys för att bedöma klustrens stabilitet vid slumpmässig borttagning av datapunkter. Resultatet av denna stabilitetsanalys gör det möjligt för oss att fastställa det minsta antal lungfunktionsmätningar som krävs för att säkerställa klustrens stabilitet. De patienter som utförde det minsta antalet lungfunktionsmätningar som krävdes men som inte var en del av guldstandarden läggs nu till guldstandarden. Slutligen upprepas klusteranalysproceduren med denna utökade guldstandard för att erhålla de slutliga klustren.

Övervakningsplan Innan utredningen påbörjas kommer sponsorn att utse en oberoende övervakare. Övervakning kommer att utföras före, under studien och efter att studien är slutförd i enlighet med ISO 141 55 GCP-standarden (Good Clinical Practice). Studiekonduktans, källdata, enhetsansvar, efterlevnad av studieprotokollet, god klinisk praxis och regulatoriska krav kommer att övervakas i cirka 30-50 % av alla inkluderade ämnen.

Data som ska övervakas på plats är t.ex.

• Patientinformation och informerat samtycke. Den patienten som ingår i studien har undertecknat ett informerat samtycke och att inga studieprocedurer har påbörjats före datumet för samtycket.
• Att inklusions- och uteslutningskriterier är uppfyllda för de inkluderade patienterna som övervakas
• Att alla typer av biverkningar och allvarliga biverkningar, utrustningsrelaterade eller inte, samt sådana som kan ha lett till SAE ska rapporteras.
• Kontrollera att CRF-data läggs in i de ämnen som övervakas
• Övriga CRF-data kommer att vara källdata som verifieras mot patientjournaler enligt en detaljerad övervakningsplan (som kommer att innehålla detaljer om den övergripande övervakningen) som undertecknats av sponsorn innan studien påbörjas. Minst 20 % av patienterna kommer att ha verifierad data i CRF:s 100 % källdata.

Övervakaren och eventuella myndigheter ska ges direkt tillgång till källdokument (originalhandlingar, data och register). Direktåtkomst inkluderar tillstånd att undersöka, analysera, verifiera och reproducera alla journaler och rapporter som är viktiga för utvärderingen av den kliniska undersökningen. För att kunna göra det bör ett skriftligt medgivande från varje patient inhämtas. Även ett sekretessavtal mellan monitorn och den person som ansvarar för patientjournalerna på studieplatsen kommer att undertecknas.

Datahantering Rutiner för datahantering kommer att implementeras i samarbete med KTA och genomföras enligt GCP-standarder. På grund av arbetsbelastning och insatsens karaktär kan varken vårdpersonal eller deltagare förblindas för tilldelning. En anställd utanför forskargruppen kommer att mata in data i datorn i separata datablad så att forskarna kan analysera data utan att ha tillgång till information om tilldelningen.

Databasrensning och utfärdande av dataförfrågningar kommer att vara spårbara och transparenta med loggar och data lagras på Karolinska Institutet, avdelningen för kvinnors och barns hälsa. Revision kommer att utföras en gång av certifierad CRO för att säkerställa kvaliteten och för att verifiera övervakningsprocessen och data som är lämpligt.

Fallrapportformulär på papper (CRF) kommer att fyllas i för varje inkluderad patient i kombination med standardiserade hälsofrågeformulär vid baslinjen, tillsammans med validerad ACT vid 3- och 6 eller senare efter studieinkludering. Utredarna kommer att säkerställa att CRF slutförs och granskas. Utredarna har personligt ansvar för riktigheten och äktheten av alla kliniska och andra data som läggs in i CRF. Ämnen som ingår i studien kommer att avidentifieras på CRF och efterföljande rapportering. En ämnesidentifikationslista, med korsreferens mellan försökspersonens identifikationsnummer i studien och försökspersonens personuppgifter, kommer att ses bort tillsammans med studiedokumentationen på studiecentret. Övervakare kommer att göra övervakning på plats för att granska data i CRF:er kontra källdata och ställa frågor till utredaren för att korrigera och rensa data innan CRF skickas för att läggas in i en databas, lagras och förvaras av sponsorn. Studiedatabasen kommer att granskas och rengöras innan studiedatabasen låses och data analyseras, och en ren filrapport kommer att utfärdas. Under studiens gång kommer utredningsteamet och monitorn att ha tillgång till studiematerialet, som kommer att förvaras på en låst plats. Lagringstiden för datalagring är 10 år. All studiedokumentation kommer att sparas som papperskopior och elektroniska filer efter att studien har publicerats och rapporterats. Deltagande utredare / sponsor kommer att ansvara för datainsamling, databehandling och rapportskrivning.

Biverkningar, skadlig apparateffekt och anordningsbrister

DEFINITIONER av kategorier av negativa händelser från ISO/FDIS 14155:

Adverse Device Effect (ADE) är en biverkning relaterad till användningen av Asthmatuner:

ANMÄRKNING 1- Detta inkluderar alla ogynnsamma händelser som är ett resultat av brister eller brister i bruksanvisningen, utplaceringen, implantationen, installationen, driften eller något fel på den medicinska produkten under prövning.

NOT 2- Detta inkluderar alla händelser som är ett resultat av ett användningsfel eller avsiktligt missbruk.

Adverse Event (AE) är alla oönskade medicinska händelser, oavsiktlig sjukdom eller skada eller alla oönskade kliniska tecken (inklusive ett onormalt laboratoriefynd) hos försökspersoner, användare eller andra personer oavsett om de är relaterade till den medicinska produkten under prövning eller inte:

ANMÄRKNING 1: Detta inkluderar händelser relaterade till undersökningsapparaten eller komparatorn.

ANM. 2: Detta inkluderar händelser relaterade till de inblandade förfarandena (alla förfaranden i den kliniska undersökningsplanen).

ANMÄRKNING 3: För användare eller andra personer är detta begränsat till händelser relaterade till den medicinska produkten under prövning.

Enhetsbrist är otillräcklighet hos en medicinsk produkt relaterad till dess identitet, kvalitet, hållbarhet, tillförlitlighet, säkerhet eller prestanda, såsom felfunktion, felaktig användning eller användningsfel och otillräcklig märkning. Undersökningsmedicinsk utrustning Asthmatuner kommer i denna kliniska undersökning att bedömas med avseende på säkerhet eller prestanda.

Serious Adverse Device Effect (SADE) är en skadlig effekt på enheten som har resulterat i någon av de konsekvenser som är karakteristiska för en allvarlig biverkning.

Serious Adverse Event (SAE) är en biverkning som:

1. ledde till ett dödsfall,

2. ledde till en allvarlig försämring av hälsan som antingen:

   1. resulterat i en livshotande sjukdom eller skada, eller
   2. resulterat i en permanent försämring av en kroppsstruktur eller en kroppsfunktion, eller
   3. krävs sjukhusvistelse på sjukhus eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse, eller
   4. resulterat i medicinska eller kirurgiska ingrepp för att förhindra livshotande sjukdom eller skada eller permanent försämring av en kroppsstruktur eller en kroppsfunktion.
3. lett till fosterbesvär, fosterdöd eller en medfödd abnormitet eller fosterskada.

ANMÄRKNING 1: Detta inkluderar enhetsbrister som kan ha lett till en allvarlig negativ händelse om a) lämplig åtgärd inte hade vidtagits eller b) ingripande inte hade gjorts eller c) om omständigheterna hade varit mindre lyckosamma. Dessa hanteras under SAE-rapporteringssystemet.

ANMÄRKNING 2: En planerad sjukhusvistelse för redan existerande tillstånd, eller en procedur som krävs enligt den kliniska utredningsplanen, utan en allvarlig försämring av hälsan, anses inte vara en allvarlig biverkning.

Oförutsedda allvarliga biverkningar av utrustningen är allvarliga biverkningar som till sin natur, incidens, svårighetsgrad eller resultat inte har identifierats i den aktuella versionen av riskanalysrapporten.

OBS: Förväntad: en effekt som till sin natur, incidens, svårighetsgrad eller utfall tidigare har identifierats i riskanalysrapporten

Rapporterbara händelser enligt 90/385/EEC och 93/42EEC. Följande händelser anses rapporterbara händelser baserat på definitionerna ovan:

• någon SAE
• någon enhetsbrist som kan ha lett till SAE om a) lämplig åtgärd inte hade vidtagits eller b) ingripande inte hade gjorts eller c) om omständigheterna hade varit mindre lyckliga
• nya fynd/uppdateringar i relation till redan rapporterade händelser

Rapportera av vem: Rapporterbara händelser måste rapporteras av sponsorn för den kliniska undersökningen, vilket kan vara tillverkaren, den auktoriserade representanten eller en annan person eller enhet.

Rapportera till vem: Rapporterbara händelser ska rapporteras samtidigt till alla nationella behöriga myndigheter där den kliniska undersökningen har påbörjats med hjälp av den sammanfattande tabell som finns i bilaga 4. En lista över kontaktpunkter för kliniska undersökningar inom de nationella behöriga myndigheterna publiceras på kommissionens hemsida (http ://ec.europa.eu/growth/sectors/medical-devices/contacts/index_en.htm), tillträdesdatum: 2016-02-22

Tidslinjer för rapportering

Sponsorn måste rapportera till de nationella konkurrensmyndigheterna där den kliniska undersökningen har påbörjats:

• en SAE som indikerar en överhängande risk för dödsfall, allvarlig skada eller allvarlig sjukdom och som kräver omedelbara korrigerande åtgärder för andra patienter/subjekt, användare eller andra personer eller ett nytt fynd till är: omedelbart, men inte senare än 2 kalenderdagar efter medvetandet av sponsor av en ny rapporterbar händelse eller av ny information i samband med en redan rapporterad händelse.
• alla andra rapporterbara händelser enligt beskrivningen i avsnittet "Rapporterbara händelser enligt 90/385/EEC och 93/42EEC" eller en ny slutsats/uppdatering av den: omedelbart, men inte senare än 7 kalenderdagar efter det datum då sponsorn fick kännedom om nya rapporterbar händelse eller ny information i samband med en redan rapporterad händelse.

Rapportering från utredaren till sponsorn Sponsorn kommer att implementera och underhålla ett system som består av e-postadress och telefonnummer till sponsorn, för att säkerställa att rapporteringen av de rapporterbara händelserna kommer att tillhandahållas av utredaren till sponsorn under acceptabla förhållanden i tid, men inte senare än inom 3 kalenderdagar efter händelsens inträffande.

Rapporteringsformulär Mallen för rapporteringsformuläret för den sammanfattande SAE-tabellen finns i bilaga 4 till detta dokument. Tabellen ger en kumulativ översikt över de rapporterbara händelserna per klinisk undersökning och kommer att uppdateras och överföras till deltagande nationella konkurrensmyndigheter varje gång en ny rapporterbar händelse eller ett nytt fynd till en redan rapporterad händelse ska rapporteras. Mer detaljerad information måste tillhandahållas på begäran av en nationell konkurrensmyndighet.

Sponsorn ska identifiera den nya/uppdaterade informationen i statuskolumnen i tabellformuläret i bilaga 4 som:

a = lagt till = ny rapporterbar händelse; m = modifierad = ny upptäckt/uppdatering till en redan rapporterad händelse; u = oförändrad. Ändringar i en rad ska markeras med fet stil och/eller färg i respektive kolumn. Engelska är det rekommenderade språket för rapporteringsformuläret. Rapporten ska skickas via e-post.

Redan existerande tillstånd och oförutsedda biverkningar av enheter I denna studie ska ett redan existerande tillstånd, dvs astma, inte rapporteras som en biverkning om inte tillståndet förvärras eller episoder ökar (dvs. exacerbationer) i frekvensen under rapporteringsperioden för biverkningar.

Procedurer Diagnostik och terapeutiska icke-invasiva och invasiva procedurer, såsom kirurgi, ska inte rapporteras som biverkningar. Det medicinska tillståndet för vilket ingreppet utfördes bör dock rapporteras om det uppfyller definitionen av en AE. AE-rapporteringsperioden börjar när du börjar använda Astmatuner eller konventionell behandling (besök 1).

Varje deltagare kommer att tillfrågas om AE för varje besök. Alla biverkningar som förekommer i försöket ska rapporteras till utredaren och specificeras i deltagarnas medicinska journal och i ett separat biverkningsformulär med följande information:

• Typ av AE
• Datum och tid för AE
• Samband med astmatunerare (Nej/Ja/Okänd)
• Gravitation (allvarlig eller icke-seriös)
• Rapporteringstid
• Uppföljning (löst eller olöst)

Kontaktuppgifter för att rapportera allvarliga AE:

1. Björn Nordlund, RN och PhD, Institutionen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet. Telefon: +46 703234414
2. Henrik Ljungberg, MD och PhD, Astrid Lindgrens barnsjukhus, lungallergiavdelningen och avdelningen för kvinnors och barns hälsa, Karolinska Institutet. Telefon: +46 706628642 KVALITATIV STUDIE - PROCEDURER Innan Asthmatuner introduceras kommer vårdgivare att intervjuas med fokus på deras förväntningar. Efter minst 6 månader kommer vårdgivare och patienter att intervjuas med avseende på hur de upplevt användningen av Astmatuner. Alla vårdgivare inom Tiohundras primärvård som arbetar med astma/KOL-patienter tillfrågas om deltagande i intervjustudien. Patienturvalet för den kvalitativa delen görs bland vuxna patienter med astmadiagnos som är randomiserade att använda Astmatuner. De kommer att ha blandad sjukdomshistoria, kön och ålder för maximal urvalsbredd.

För deltagande i den kvalitativa studien kommer deltagarna att informeras om att allt deltagande är frivilligt och kan avbrytas när och utan någon särskild anledning. De deltagare som är patienter kommer att tillfrågas på primärvårdscentralen i samband med det planerade besöket, alternativt kontaktas via brev för deltagande i intervjun. Ansvarig läkare, sjuksköterska eller forskare inhämtar informerat skriftligt samtycke efter att försökspersonerna har fått tillräcklig tid för övervägande. När vårdgivarna informeras om studien erbjuds deltagande i den kvalitativa studien. Information ges då om att allt deltagande är frivilligt och det kan avbrytas när som helst utan särskild anledning och samtycket undertecknas sedan innan intervjun genomförs. Undertecknat samtycke sparas i studiemapp och en kopia lämnas till deltagaren.

Ljudinspelningar kommer att göras under intervjuerna och transkriberas efteråt. De transkriberade intervjuerna kommer att förses med information om tid, plats och ett löpnummer för informanter och forskare. Inga personuppgifter samlas in i samband med intervjuerna.

Arkivering av intervjudata för den kvalitativa delen sker på digitalt medium enligt gällande säkerhetsrutiner som säkerställer att endast auktoriserade forskare har tillgång till materialet. Inspelat material kommer att vara oidentifierat och lagras i 10 år som digitala ljudfiler i vårt digitala arkiv. Då kommer materialet att förstöras.