PhIb-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombination aus Osimertinib und Ipilimumab bei Patienten mit NSCLC mit EGFR-Mutation (Osi+Ipi)

Einschlusskriterien:

• Männliches oder weibliches Subjekt im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Histologisch oder zytologisch bestätigter metastasierter, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC).
• Das Vorhandensein einer sensibilisierenden Tumormutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR).
• Derzeit auf einer stabilen Dosis von Osimertinib (40 mg oder 80 mg täglich) ≥ 28 Tage ohne klinische Krankheitsprogression.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.

• Angemessene Organfunktion im Sinne von:

  • Hämatologie:

    • Leukozytenzahl > 2,0 k/uL
    • Thrombozytenzahl > 100.000/mm3
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3

  • Leber:

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Außer Patienten mit Gilbert-Syndrom.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle ULN

  • Nieren:

    • eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min nach Cockcroft-Gault:
    • Männer: ((140-Alter)×Gewicht [kg])/(Serumkreatinin [mg/dL]×72)
    • Frauen: (((140-Alter) × Gewicht [kg])/(Serumkreatinin [mg/dL] × 72)) × 0,85
• Gleichzeitige Einschreibung in die Studie „Rethinking Measurement of Performance Status in Cancer Patients“, IRB 112529.

• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

  • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
  • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
• Hochwirksame Empfängnisverhütung sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden während der gesamten Studie und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie für Frauen und 7 Monate nach der letzten Dosis für Männer, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht.
• Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v.5 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.
• In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den föderalen und institutionellen Richtlinien entspricht.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige zielgerichtete EGFR-Therapie.
• Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor dem ersten Zyklus.
• Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel erhalten wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind geeignet.

• Bekannte Geschichte von:

  • Immunvermittelte Kolitis, entzündliche Darmerkrankung oder interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis.
  • Intraabdomineller Abszess, GI-Obstruktion und abdominale Karzinomatose, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind.

• Aktuelle Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung, AUSSER für die folgenden zulässigen Steroide:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide, Augentropfen oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion);
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent;
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie (CT)-Scan-Prämedikation).
• Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschluss, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, Carcinoma in situ der Brust, Blase oder des Gebärmutterhalses und niedriggradigem (Gleason 6 oder niedriger) Prostatakrebs unter Überwachung ohne Pläne für eine Behandlungsintervention (z. B. Operation, Bestrahlung oder Kastration) oder Prostatakrebs, der mit Prostatektomie oder Strahlentherapie angemessen behandelt wurde und derzeit keine Anzeichen einer Krankheit oder Symptome aufweist, ist zulässig.

• Unkontrollierte ZNS-Metastasen sind nicht erlaubt; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen sind zugelassen, wenn die Hirnmetastasen behandelt wurden, die Toxizitäten auf Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind und keine Steroide mehr erforderlich sind. Leptomeningeale Metastasen sind nicht erlaubt.

  • Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen sind erlaubt, wenn die vorangegangene Steroidbehandlung ≥ 6 Wochen unterbrochen wurde.
  • Patienten mit stabilen Hirnmetastasen unter Osimertinib-Therapie sind geeignet.
  • Während der Studientherapie ist eine palliative Strahlentherapie erlaubt (siehe Abschnitt 6.4).

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein.
  • Myokardinfarkt, schwere Angina oder instabile Angina innerhalb von 6 Monaten vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  • Unkontrollierter symptomatischer Bluthochdruck, der mit blutdrucksenkenden Mitteln nicht kontrolliert werden kann.
  • Vorgeschichte schwerer ventrikulärer Arrhythmie (d. h. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern).
  • Herzrhythmusstörungen, die antiarrhythmische Medikamente erfordern (mit Ausnahme von Vorhofflimmern, das mit antiarrhythmischen Medikamenten gut kontrolliert wird).
  • Koronare oder periphere arterielle Bypass-Transplantation innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
  • QTc-Verlängerung > 500 ms.
  • Aktives, klinisch symptomatisches linksventrikuläres Versagen (linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %).
  • Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

• Bekannte HIV-Infektion mit nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach dem voraussichtlichen Behandlungsbeginn.

  -Hinweis: Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach dem erwarteten Behandlungsbeginn sind für diese Studie geeignet.

• Bekannte chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus mit nachweisbarer Viruslast.

  -Hinweis: Patienten mit einer nicht nachweisbaren HBV-Viruslast unter angemessener Suppressionstherapie sind geeignet. Patienten mit einer nicht nachweisbaren HCV-Viruslast bei angemessener Behandlung sind teilnahmeberechtigt.

• Die Impfung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen nach dem ersten Tag des Zyklus und während der Studien ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen.
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3).
• Probanden, die verbotene Medikamente einnehmen, wie in Abschnitt 6.4.2 beschrieben. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Auswaschphase verbotener Medikamente für einen Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten oder wie klinisch angezeigt erfolgen.
• Das Subjekt ist ein Gefangener oder unfreiwillig inhaftiert oder befindet sich zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen Krankheit (z. ansteckende Krankheit).