Estudio PhIb que evalúa la seguridad y la eficacia de la combinación de osimertinib e ipilimumab en pacientes con NSCLC mutado en EGFR (Osi+Ipi)

Criterios de inclusión:

• Sujeto masculino o femenino de ≥ 18 años.
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico confirmado histológica o citológicamente.
• La presencia de cualquier mutación tumoral sensibilizante del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
• Actualmente con una dosis estable de osimertinib (40 mg u 80 mg al día) ≥ 28 días sin progresión clínica de la enfermedad.
• Estado de rendimiento ECOG ≤ 2.

• Función adecuada de los órganos definida como:

  • hematológico:

    • Recuento de glóbulos blancos > 2,0 k/uL
    • Recuento de plaquetas > 100.000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.000/mm3

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
    • Excepto para el paciente con síndrome de Gilbert.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN institucional

  • Renal:

    • FGe ≥ 30 ml/min/1,73 m2 o aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/min por Cockcroft-Gault:
    • Varones: ((140-edad)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72)
    • Mujeres: (((140-edad)×peso[kg])/(creatinina sérica [mg/dL]×72))×0,85
• Inscripción simultánea en el estudio, "Reconsideración de la medición del estado funcional en pacientes con cáncer", IRB 112529.

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

  • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• Anticoncepción altamente eficaz tanto para hombres como para mujeres durante todo el estudio y durante al menos 5 meses después de la última dosis de la terapia del estudio para mujeres y 7 meses después de la última dosis para hombres si existe riesgo de concepción.
• Recuperación al valor inicial o ≤ Grado 1 CTCAE v.5 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los AA no sean clínicamente significativos y/o sean estables con la terapia de apoyo.
• Capaz de proporcionar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que se ajuste a las pautas federales e institucionales.

Criterio de exclusión:

• Terapia dirigida previa de EGFR.
• Radioterapia previa dentro de las 2 semanas anteriores al primer día del ciclo.
• Enfermedad autoinmune activa o previa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor.

• Historia conocida de:

  • Colitis inmunomediada, enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis.
  • Absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos para la perforación intestinal.

• Uso actual de medicamentos inmunosupresores en el momento de la inscripción en el estudio, EXCEPTO los siguientes esteroides permitidos:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos, gotas para los ojos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular);
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente;
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada (TC)).
• Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la inscripción en el estudio, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, carcinoma in situ de mama, vejiga o cuello uterino, y cáncer de próstata de bajo grado (Gleason 6 o inferior) en vigilancia sin planes de intervención de tratamiento (p. ej., cirugía, radiación o castración) o cáncer de próstata que ha sido tratado adecuadamente con prostatectomía o radioterapia y actualmente sin evidencia de enfermedad o síntomas.

• No se permiten metástasis del SNC no controladas; se permitirán sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas si las metástasis cerebrales han sido tratadas, las toxicidades se han resuelto a grado 1 o al nivel inicial y ya no se requieren esteroides. No se permiten metástasis leptomeníngeas.

  • Se permite el uso de pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas si se interrumpió el tratamiento previo con esteroides durante ≥ 6 semanas.
  • Los pacientes con metástasis cerebrales estables en terapia con osimertinib son elegibles.
  • La radioterapia paliativa está permitida durante la terapia del estudio (consulte la Sección 6.4).

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor.
  • Infarto de miocardio, angina grave o angina inestable en los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
  • Hipertensión sintomática no controlada que no se puede controlar con agentes antihipertensivos.
  • Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular).
  • Arritmias cardíacas que requieren medicamentos antiarrítmicos (excepto la fibrilación auricular que está bien controlada con medicamentos antiarrítmicos).
  • Injerto de derivación de arteria coronaria o periférica dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
  • Prolongación del QTc > 500 mseg.
  • Insuficiencia ventricular izquierda clínicamente sintomática activa (fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%).
  • Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio.

• Infección por VIH conocida con una carga viral detectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio anticipado del tratamiento.

  -Nota: Los pacientes que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio anticipado del tratamiento son elegibles para este ensayo.

• Infección crónica conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C con una carga viral detectable.

  -Nota: Los pacientes con una carga viral de VHB indetectable en terapia de supresión adecuada son elegibles. Los pacientes con una carga viral del VHC indetectable con el tratamiento adecuado son elegibles.

• Está prohibida la vacunación con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas del ciclo uno y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3).
• Sujetos que toman medicamentos prohibidos como se describe en la Sección 6.4.2. Debe ocurrir un período de lavado de medicamentos prohibidos por un período de al menos 5 vidas medias o según lo indicado clínicamente antes del inicio del tratamiento.
• El sujeto es un preso o encarcelado involuntariamente o está detenido obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (p. enfermedad infecciosa).