Studie PhIb hodnotící bezpečnost a účinnost kombinace osimertinibu a ipilimumabu u pacientů s EGFR mutovaným NSCLC (Osi+Ipi)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC).
• Přítomnost jakékoli nádorové mutace senzibilizujícího receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR).
• V současné době na stabilní dávce osimertinibu (40 mg nebo 80 mg denně) ≥ 28 dní bez klinické progrese onemocnění.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2.

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována jako:

  • Hematologické:

    • Počet bílých krvinek > 2,0 k/ul
    • Počet krevních destiček > 100 000/mm3
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm3

  • Jaterní:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
    • Kromě pacienta s Gilbertovým syndromem.
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN

  • Renální:

    • eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 nebo clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaulta:
    • Muži: ((140 let)×váha[kg])/(sérový kreatinin [mg/dl]×72)
    • Ženy: (((140 let)×váha[kg])/(sérový kreatinin [mg/dl]×72))×0,85
• Souběžný zápis do studie „Přehodnocení měření stavu výkonnosti u pacientů s rakovinou“, IRB 112529.

• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
  • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
• Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy v průběhu studie a po dobu alespoň 5 měsíců po poslední dávce studijní terapie u žen a 7 měsíců po poslední dávce u mužů, pokud existuje riziko početí.
• Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v.5 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochotu podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí cílená terapie EGFR.
• Předchozí radiační terapie během 2 týdnů před cyklem jeden den.
• Aktivní nebo předchozí autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.

• Známá historie:

  • Imunitně zprostředkovaná kolitida, zánětlivé onemocnění střev nebo intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida.
  • Intraabdominální absces, GI obstrukce a abdominální karcinomatóza, které jsou známými rizikovými faktory pro perforaci střeva.

• Současné užívání imunosupresivní medikace v době zařazení do studie, S VÝJIMKOU následujících povolených steroidů:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy, oční kapky nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce);
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace pomocí počítačové tomografie (CT).
• Diagnóza jakékoli jiné malignity během 2 let před zařazením do studie, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, karcinomu in situ prsu, močového měchýře nebo děložního čípku a rakoviny prostaty nízkého stupně (Gleason 6 nebo nižší) na sledování bez plánů na léčebný zásah (např. chirurgický zákrok, ozařování nebo kastrace) nebo na rakovinu prostaty, která byla adekvátně léčena prostatektomií nebo radioterapií a v současné době bez známek onemocnění nebo symptomů je povolena.

• Nekontrolované metastázy do CNS nejsou povoleny; subjektům s dříve léčenými mozkovými metastázami bude povoleno, pokud byly mozkové metastázy léčeny, toxicita vymizela na stupeň 1 nebo výchozí a steroidy již nejsou potřeba. Leptomeningeální metastázy nejsou povoleny.

  • Pacienti s asymptomatickými metastázami v mozku jsou povoleni, pokud byla předchozí léčba steroidy přerušena ≥ 6 týdnů.
  • Vhodné jsou pacienti se stabilními metastázami v mozku na léčbě osimertinibem.
  • Paliativní radiační terapie je povolena během studijní terapie (viz část 6.4).

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší.
  • Infarkt myokardu, těžká angina pectoris nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před podáním první dávky studovaného léku.
  • Nekontrolovaná symptomatická hypertenze, kterou nelze kontrolovat antihypertenzivy.
  • Závažná komorová arytmie v anamnéze (tj. ventrikulární tachykardie nebo ventrikulární fibrilace).
  • Srdeční arytmie vyžadující antiarytmické léky (s výjimkou fibrilace síní, která je dobře kontrolována antiarytmickými léky).
  • Koronární nebo periferní arteriální bypass do 6 měsíců od screeningu.
  • Prodloužení QTc > 500 msec.
  • Aktivní, klinicky symptomatické selhání levé komory (ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %).
  • Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

• Známá infekce HIV s detekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od předpokládaného zahájení léčby.

  -Poznámka: Do této studie jsou způsobilí pacienti s účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od předpokládaného zahájení léčby.

• Známá chronická infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C s detekovatelnou virovou zátěží.

  -Poznámka: Vhodné jsou pacienti s nedetekovatelnou virovou zátěží HBV na vhodné supresivní léčbě. Pacienti s nedetekovatelnou virovou zátěží HCV při vhodné léčbě jsou způsobilí.

• Očkování živou atenuovanou vakcínou do 4 týdnů od prvního dne cyklu a během zkoušek je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín.
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky (stupeň NCI CTCAE v5.0 ≥ 3).
• Subjekty užívající zakázané léky, jak je popsáno v části 6.4.2. Před zahájením léčby by mělo dojít k vymývací periodě zakázaných léků po dobu alespoň 5 poločasů nebo podle klinické indikace.
• Subjekt je vězeň nebo nedobrovolně uvězněn nebo je povinně zadržován za účelem léčby psychiatrické nebo fyzické nemoci (např. infekční nemoc).