Исследование PhIb по оценке безопасности и эффективности комбинации осимертиниба и ипилимумаба у пациентов с НМРЛ с мутацией EGFR (Osi+Ipi)

Критерии включения:

• Субъект мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
• Гистологически или цитологически подтвержденный метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).
• Наличие любой опухолевой мутации сенсибилизирующего эпидермального фактора роста (EGFR).
• В настоящее время на стабильной дозе осимертиниба (40 мг или 80 мг в сутки) ≥ 28 дней без клинического прогрессирования заболевания.
• Статус производительности ECOG ≤ 2.

• Адекватная функция органов определяется как:

  • Гематологические:

    • Количество лейкоцитов > 2,0 к/мкл
    • Количество тромбоцитов > 100 000/мм3
    • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3

  • Печеночный:

    • Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
    • Кроме пациента с синдромом Жильбера.
    • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ВГН учреждения

  • Почечная:

    • рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 или клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по Кокрофту-Голту:
    • Мужчины: ((140 лет)×вес [кг])/(креатинин сыворотки [мг/дл]×72)
    • Женщины: (((возраст 140)×вес[кг])/(креатинин сыворотки [мг/дл]×72))×0,85
• Параллельная регистрация в исследовании «Переосмысление измерения состояния работоспособности у онкологических больных», IRB 112529.

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин на протяжении всего исследования и в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы исследуемой терапии для женщин и 7 месяцев после последней дозы для мужчин, если существует риск зачатия.
• Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v.5 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Способен предоставить информированное согласие и готов подписать утвержденную форму согласия, которая соответствует федеральным и институциональным правилам.

Критерий исключения:

• Предшествующая таргетная терапия EGFR.
• Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель до первого дня цикла.
• Активное или предшествующее аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом или гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.

• Известная история:

  • Иммуноопосредованный колит, воспалительное заболевание кишечника или интерстициальное заболевание легких/пневмонит.
  • Внутрибрюшной абсцесс, желудочно-кишечная непроходимость и карциноматоз брюшной полости, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника.

• Текущее использование иммунодепрессантов на момент включения в исследование, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующих разрешенных стероидов:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды, глазные капли или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции);
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/день преднизолона или эквивалента;
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография (КТ) премедикация).
• Диагноз любого другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до включения в исследование, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, карциномы in situ молочной железы, мочевого пузыря или шейки матки и рака предстательной железы низкой степени (6 баллов по шкале Глисона или ниже). при наблюдении без планов лечебного вмешательства (например, хирургического вмешательства, облучения или кастрации) или при раке предстательной железы, который был адекватно вылечен с помощью простатэктомии или лучевой терапии и в настоящее время не имеет признаков заболевания или симптомов.

• Неконтролируемые метастазы в ЦНС не допускаются; субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг будут допущены, если метастазы в головной мозг были вылечены, токсичность уменьшилась до степени 1 или исходного уровня и стероиды больше не требуются. Лептоменингиальные метастазы не допускаются.

  • Пациенты с бессимптомным метастазированием в головной мозг допускаются, если предыдущее лечение стероидами было прекращено в течение ≥ 6 недель.
  • Пациенты со стабильными метастазами в головной мозг, получающие осимертиниб, имеют право на участие.
  • Паллиативная лучевая терапия разрешена во время исследуемой терапии (см. Раздел 6.4).

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
  • Инфаркт миокарда, тяжелая стенокардия или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата.
  • Неконтролируемая симптоматическая гипертензия, которую нельзя контролировать антигипертензивными препаратами.
  • Наличие в анамнезе серьезной желудочковой аритмии (например, желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков).
  • Сердечные аритмии, требующие антиаритмических препаратов (за исключением мерцательной аритмии, которая хорошо контролируется антиаритмическими препаратами).
  • Аортокоронарное или периферическое шунтирование в течение 6 месяцев после скрининга.
  • Удлинение интервала QTc > 500 мс.
  • Активная, клинически симптоматическая левожелудочковая недостаточность (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%).
  • Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

• Известная ВИЧ-инфекция с определяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после предполагаемого начала лечения.

  -Примечание. Пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после предполагаемого начала лечения, имеют право на участие в этом испытании.

• Известный хронический вирусный гепатит B (HBV) или вирусный гепатит C с определяемой вирусной нагрузкой.

  -Примечание. Пациенты с неопределяемой вирусной нагрузкой ВГВ, получающие соответствующую супрессивную терапию, имеют право на участие. Пациенты с неопределяемой вирусной нагрузкой ВГС, получающие соответствующее лечение, имеют право на участие.

• Вакцинация живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель цикла в первый день и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Субъекты, принимающие запрещенные лекарства, как описано в Разделе 6.4.2. До начала лечения следует провести период вымывания запрещенных препаратов в течение не менее 5 периодов полувыведения или по клиническим показаниям.
• Субъект находится в заключении или принудительно заключен в тюрьму или принудительно задержан для лечения психического или физического заболевания (например, инфекционное заболевание).