Eine Phase-2-Studie mit Anakinra zur Prävention von CAR-T-Zell-vermittelter Neurotoxizität

Einschlusskriterien:

• Rezidivierendes oder refraktäres großzelliges B-Zell-Lymphom nach zwei oder mehr Linien systemischer Therapie, einschließlich diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), nicht anders angegeben, primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom, hochgradiges B-Zell-Lymphom und DLBCL aufgrund von follikuläres Lymphom.
• Mindestens 1 messbare Läsion gemäß den überarbeiteten IWG-Ansprechkriterien für malignes Lymphom 1. Läsionen, die zuvor bestrahlt wurden, gelten nur dann als messbar, wenn nach Abschluss der Strahlentherapie eine Progression dokumentiert wurde
• Mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, müssen seit jeder vorherigen systemischen Therapie zum Zeitpunkt der geplanten Leukapherese vergangen sein, mit Ausnahme der systemischen inhibitorischen/stimulatorischen Immun-Checkpoint-Therapie, jedoch erfordern Steroide nur eine 7-tägige Auswaschung . Mindestens 3 Halbwertszeiten müssen seit einer vorherigen systemischen hemmenden/stimulierenden Therapie mit Immun-Checkpoint-Molekülen zu dem Zeitpunkt verstrichen sein, zu dem der Patient für eine Leukapherese geplant ist (z. Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, OX40-Agonisten, 4-1BB-Agonisten usw.).
• Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Therapie müssen stabil sein und sich auf ≤ Grad 1 erholt haben (mit Ausnahme von klinisch nicht signifikanten Toxizitäten wie Alopezie)
• Alter 18 oder älter
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• ANC ≥1000/µL
• Thrombozytenzahl ≥75.000/μl
• Absolute Lymphozytenzahl ≥ 100/µl

• Angemessene Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion definiert als:

  • Kreatinin-Clearance (wie von Cockcroft Gault geschätzt) ≥ 60 ml/min
  • Serum-ALT/AST ≤ 2,5 ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom.
  • Herzauswurffraktion ≥ 50 %, kein klinisch signifikanter Perikarderguss und keine klinisch signifikanten EKG-Befunde
  • Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss
  • Baseline-Sauerstoffsättigung > 92 % in Raumluft
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder die seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig). Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Aufklärung Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien

• Anamnestisch andere bösartige Erkrankungen als Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. Zervix, Blase, Brust) oder follikulärem Lymphom, es sei denn, es ist seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei
• Geschichte von Richters Transformation von CLL
• Autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Wochen nach der geplanten Axicabtagen-Ciloleucel-Infusion
• Geschichte der allogenen Stammzelltransplantation
• Vorherige zielgerichtete CD19-Therapie mit Ausnahme von Patienten, die in dieser Studie Axicabtagen-Ciloleucel erhalten haben und für eine erneute Behandlung in Frage kommen
• Vorherige chimäre Antigenrezeptortherapie oder andere genetisch modifizierte T-Zelltherapie
• Vorgeschichte einer schweren, sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion, die Aminoglykosiden zugeschrieben wird
• Vorhandensein oder Verdacht auf Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen, die unkontrolliert sind oder i.v. antimikrobielle Mittel zur Behandlung erfordern.
• Vorgeschichte einer HIV-Infektion oder einer akuten oder chronischen aktiven Hepatitis B- oder C-Infektion. Patienten mit einer Hepatitis-Infektion in der Vorgeschichte müssen ihre Infektion, wie durch standardmäßige serologische und genetische Tests gemäß den aktuellen Richtlinien der Infectious Diseases Society of America (IDSA) festgestellt, überwunden haben.
• Vorhandensein einer Verweilleitung oder -drainage (z. B. perkutane Nephrostomiekanüle, Foley-Verweilkatheter, Gallendrainage oder Pleura-/Peritoneal-/Perikardkatheter). Dedizierte zentralvenöse Zugangskatheter wie Port-a-Cath- oder Hickman-Katheter sind zulässig
• Patienten mit nachweisbaren bösartigen Zellen der Zerebrospinalflüssigkeit oder Hirnmetastasen oder mit einer Vorgeschichte von ZNS-Lymphom oder primärem ZNS-Lymphom, bösartigen Zellen der Zerebrospinalflüssigkeit oder Hirnmetastasen
• Vorgeschichte oder Vorhandensein einer ZNS-Störung wie Anfallsleiden, zerebrovaskuläre Ischämie / Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder jede Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung
• Patienten mit kardialer atrialer oder kardialer ventrikulärer Lymphombeteiligung
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzangioplastie oder Stenting, instabiler Angina oder einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der Einschreibung
• Erwartete oder mögliche Notwendigkeit einer dringenden Therapie innerhalb von 6 Wochen aufgrund eines bestehenden oder drohenden onkologischen Notfalls (z. B. Tumor-Mass-Effect, Tumor-Lyse-Syndrom)
• Primäre Immunschwäche
• Vorgeschichte einer symptomatischen tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung
• Jeglicher medizinischer Zustand, der wahrscheinlich die Bewertung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigt
• Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der in dieser Studie verwendeten Mittel
• Lebendimpfstoff ≤ 6 Wochen vor dem geplanten Beginn des Konditionierungsregimes
• Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, wegen der möglicherweise gefährlichen Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus oder Säugling. Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig
• Personen beiderlei Geschlechts, die ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis 6 Monate nach Abschluss der Behandlung mit Axicabtagen-Ciloleucel nicht bereit sind, Empfängnisverhütung zu praktizieren
• Nach Einschätzung des Prüfarztes ist es unwahrscheinlich, dass der Proband alle im Protokoll vorgeschriebenen Studienbesuche oder Verfahren, einschließlich Nachsorgebesuche, abschließt oder die Studienanforderungen für die Teilnahme erfüllt
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (z. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus), die in den letzten 2 Jahren zu einer Endorganverletzung geführt haben oder eine systemische Immunsuppression/systemische krankheitsmodifizierende Mittel erforderten