Phase I-II, FIH, TROP2 ADC, fortgeschrittene nicht resezierbare/metastatische solide Tumore, refraktär gegenüber Standardtherapien (A264)

Diagnose und Hauptkriterien für den Einschluss:

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen die folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen:

Phase I:

1. Patienten müssen in der Lage sein, eine dokumentierte freiwillige Einverständniserklärung abzugeben.
2. Männlicher oder weiblicher Patient im Alter von 18-75 Jahren.

3. Histologisch dokumentierter, unheilbarer, lokal fortgeschrittener oder metastasierter bösartiger Krebs epithelialen Ursprungs, vorrangig einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Tumorarten:

   Brustkrebs Eierstockepithelkrebs Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs Adenokarzinom des Magens Kleinzelliger Lungenkrebs Urothelkarzinom Hinweis: Eine Bestätigung der TROP2-Expression durch Immunhistologie oder andere Mittel ist nicht erforderlich, aber der Sponsor wird Gewebeproben aus frischem oder archiviertem Material zur Bestimmung von TROP2 anfordern Ausdruck.

4. Messbare Erkrankung durch CT/MRT während der Dosiseskalation.
5. Die Patienten sollten einen inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor haben, der gegenüber Standardtherapien refraktär ist, oder keine Standardtherapien erhalten, oder eine Standardbehandlung ist in diesem Stadium nicht anwendbar.
6. Granulozytenzahl ≥ 1,5 × 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l und Hämoglobin ≥ 9 g/dl.
7. International normalisiertes Verhältnis (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
8. Serumbilirubin ≤ 1,5 mg/dl (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 × ULN aufweisen, können aufgenommen werden)., Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit Ausnahme von Patienten mit Lebermetastasen (ALT und AST ≤ 5 × ULN) und Patienten mit hepatischer und/oder Knochenmetastasen (alkalische Phosphatase ≤ 5 × ULN).
9. Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, berechnet nach Cockcroft-Gault, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration oder Modification of Diet in Renal Disease formulas. Beachten Sie, dass eine 24-Stunden-Urinsammlung nicht erforderlich, aber erlaubt ist.
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

11. Für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern Zustimmung (durch Patientin und/oder Partner) zur Anwendung einer hochwirksamen Form(en) der Empfängnisverhütung während der Studienbehandlung. Weibliche und männliche Patienten, die mit SKB264 behandelt werden, sollten die Anwendung der Empfängnisverhütung für 7 Monate nach der letzten Dosis fortsetzen. Zu diesen Methoden gehören kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Verhütung, hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit einer Ovulationshemmung zusammen mit einer anderen zusätzlichen Barrieremethode, die immer ein Spermizid enthält, Intrauterinpessar (IUP), intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), bilateral Eileiterverschluss oder vasektomierter Partner (unter der Voraussetzung, dass dies der einzige Partner während der gesamten Studiendauer ist) und sexuelle Abstinenz.

    • Orale Kontrazeption sollte wegen möglicher Wechselwirkungen mit dem Studienmedikament immer mit einer zusätzlichen Verhütungsmethode kombiniert werden. Die gleichen Regeln gelten für männliche Patienten, die an dieser klinischen Studie teilnehmen, wenn sie einen Partner im gebärfähigen Alter haben. Männliche Patienten müssen immer ein Kondom benutzen.
    • Frauen sind von der Empfängnisverhütung ausgeschlossen, wenn sie eine Tubenligatur oder eine Hysterektomie hatten.
12. Die Patienten müssen sich von allen akuten Toxizitäten der vorherigen Therapie erholt haben (d. h. Verbesserung auf Grad 1 oder besser), mit Ausnahme von Alopezie und Vitiligo.
13. Erwartetes Überleben ≥ 3 Monate.

Phase II:

1. Patienten müssen in der Lage sein, eine dokumentierte freiwillige Einverständniserklärung abzugeben.
2. Männlicher oder weiblicher Patient im Alter von ≥ 18 Jahren.

3. Histologisch oder zytologisch dokumentierter, unheilbarer, lokal fortgeschrittener, rezidivierender oder metastasierender Krebs, vorrangig einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Tumorarten (der Sponsor wird Indikationen basierend auf Echtzeit-Studienergebnissen hinzufügen oder entfernen):

   Dreifach negativer Brustkrebs Epithelialer Ovarialkrebs Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (Für Kohorte 3B wird nur EGFR-Wildtyp-NSCLC aufgenommen) Adenokarzinom des Magens oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs ist definiert als Tumor mit einem Zentrum, das sich innerhalb von 5 cm unter/über befindet der anatomische ösophagogastrische Übergang gemäß Siewert-Klassifikationssystem) Kleinzelliger Lungenkrebs HR+/ HER2- Brustkrebs Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (einschließlich primärer Tumorlokalisation des Oropharynx, der Mundhöhle, des Hypopharynx oder des Kehlkopfs. Andere primäre Tumorlokalisationen von HNSCC, einschließlich Nasopharynx (beliebige Histologie) oder unbekannter Primärtumor, sind nicht förderfähig Endometriumkarzinom (einschließlich Karzinosarkom, aber außer Sarkom und neuroendokrinem Endometriumkarzinom) Urothelkarzinom (einschließlich Urothelkarzinom des Nierenbeckens, des Harnleiters, der Blase, oder Harnröhre, Patienten mit gemischter Histologie sind geeignet, vorausgesetzt Urothelkomponente > 50 % und plasmazytoide Komponente < 10 % (Pathologie wird lokal beurteilt), Patienten, deren Tumoren eine neuroendokrine Komponente enthalten, sind nicht geeignet) Hinweis: Bestätigung der TROP2-Expression durch Immunhistologie oder andere Mittel sind nicht erforderlich, aber der Sponsor wird Gewebeproben aus frischem oder archiviertem Material zur Bestimmung der Trop-2-Expression anfordern.

4. Messbare Krankheit durch CT/MRT.

5. Für die Kohorten 1, 2, 3A sollten Patienten einen inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor haben, der gegenüber Standardtherapien refraktär ist, oder keine Standardtherapien erhalten, oder eine Standardbehandlung ist in diesem Stadium nicht anwendbar. Für andere Kohorten, frühere Therapielinien wie folgt:

   Kohorte 3B: EGFR-Wildtyp-NSCLC: Die Patienten haben eine platinhaltige Chemotherapie in Kombination mit monoklonalen Anti-PD-1/L1-Antikörpern als einzige vorherige Therapielinie erhalten; Eine vorangegangene neoadjuvante und/oder adjuvante Systemtherapie/radikale Radiochemotherapie würde als Therapielinie gezählt, wenn der Patient während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie zu einer inoperablen, lokal fortgeschrittenen, rezidivierenden oder metastasierten Erkrankung fortschreitet.

   Kohorte 4: GC oder GEJC: Patienten, die mit nur einer vorherigen Chemotherapie und einer Therapie mit monoklonalen Anti-PD-1/L1-Antikörpern behandelt wurden und während oder nach der Behandlung eine Krankheitsprogression hatten. Eine vorangegangene neoadjuvante und/oder adjuvante Systemtherapie würde als Therapielinie gezählt, wenn der Patient während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie zu einer inoperablen, lokal fortgeschrittenen, rezidivierenden oder metastasierten Erkrankung überging.

   Kohorte 5: Zweitlinien-ES-SCLC: Patienten, bei denen während oder nach der Behandlung mit einem monoklonalen Anti-PD-1/L1-Antikörper, der als Teil einer platinbasierten systemischen Erstlinientherapie für ES-SCLC verabreicht wurde, eine Progression aufgetreten sein muss. Zuvor behandeltes SCLC im begrenzten Stadium ist nicht förderfähig.

   Kohorte 6: HR+/HER2-BC: Patienten, die zuvor mindestens zwei und nicht mehr als vier Chemotherapielinien gegen nicht resezierbare, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen mit mindestens einem Taxan enthaltend in jeder Umgebung erhalten haben. Eine vorangegangene neoadjuvante und/oder adjuvante Chemotherapie würde als Therapielinie gezählt, wenn die Patienten während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie zu einer inoperablen, lokal fortgeschrittenen, rezidivierenden oder metastasierten Erkrankung übergingen. Die Patientinnen sollten auch zuvor eine Progression unter einer Anti-Krebs-Hormontherapie mit einem CDK-4/6-Inhibitor und/oder einen Rückfall während oder nach einer adjuvanten endokrinen Therapie in Kombination mit einem zugelassenen CDK-4/6-Inhibitor in diesem Setting gezeigt haben. Hinweis: 1) Patienten mit HR+/HER2-BC und viszeraler Krise werden ausgeschlossen. 2) Für Patienten mit bekannter BRCA-Mutation und HR+/HER2-BC ist ein vorheriger PARP-Inhibitor erforderlich, bevor sie in diese Studie aufgenommen werden (sofern verfügbar und medizinisch nicht kontraindiziert). 3) Bei Patienten mit unbekanntem BRCA-Status ist ein vorheriger PARP-Inhibitor nicht erforderlich. 4) Patienten, die zuvor eine Therapie mit einem Anti-HER2-ADC (T-Dxd) für HER2-niedrig exprimierende Tumoren erhalten haben, sind förderfähig, und diese Therapie wird als eine Chemotherapielinie für inoperable lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen gezählt.

   Kohorte 7: HNSCC: Patienten, die zuvor mit einer Therapie mit monoklonalen Anti-PD-1/L1-Antikörpern (entweder als Monotherapie oder in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie) als Erstlinienbehandlung bei rezidivierendem/metastasiertem (R /M) und während oder nach der Behandlung fortschreiten. Eine frühere definitive/multimodale Therapie für lokal fortgeschrittenes (LA) HNSCC, die monoklonale Anti-PD-1/PD-L1-Antikörper und eine Platintherapie umfasste, würde als Therapielinie gezählt, wenn der Patient während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der definitiven Therapie Fortschritte machte.

   Kohorte 8: Endometriumkarzinom: Patientinnen, bei denen zuvor eine platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie versagt hat; Patientinnen mit Endometriumkarzinom mit Mikrosatellitenstabilität/Nicht-Mismatch-Reparaturmangel (MSS/pMMR) müssen zuvor eine platinbasierte Therapie erhalten haben und während oder nach der Behandlung eine Krankheitsprogression aufweisen. Patientinnen mit bekannter hoher Mikrosatelliten-Instabilität/Mismatch-Reparatur-Mangel (MSI-H/dMMR) Endometriumkarzinom müssen zuvor eine platinbasierte Therapie und eine Therapie mit monoklonalen Anti-PD-1/L1-Antikörpern erhalten haben und während oder nach der Behandlung eine Krankheitsprogression aufweisen. Eine vorangegangene neoadjuvante/adjuvante Chemotherapie würde als Therapielinie gezählt, wenn der Patient während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie zu einer inoperablen, lokal fortgeschrittenen, rezidivierenden oder metastasierten Erkrankung überging. Hinweis: 1) Wenn die Therapie mit monoklonalen Anti-PD-1/L1-Antikörpern in bestimmten Regionen nicht für die Zweitlinienbehandlung von Patientinnen mit MSI-H/dMMR-Endometriumkarzinom zugelassen ist, ist die vorherige Behandlung mit monoklonalen Anti-PD-1/L1-Antikörpern nicht zugelassen erforderlich. 2) Wenn der MMR/MSI-Status unbekannt ist, sind Patienten, die nur mit einer platinbasierten Therapie behandelt wurden, akzeptabel.

   Kohorte 9: UC: Patienten, bei denen eine vorherige platinbasierte Erstlinientherapie fehlgeschlagen ist und die eine vorherige Therapie mit monoklonalen Anti-PD-1/L1-Antikörpern erhalten haben und während oder nach der letzten Behandlung eine Krankheitsprogression hatten. Eine vorangegangene neoadjuvante/adjuvante Systemtherapie würde als Therapielinie gezählt, wenn der Patient während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie zu einer inoperablen, lokal fortgeschrittenen, rezidivierenden oder metastasierten Erkrankung fortschreitet.

6. Granulozytenzahl ≥ 1,5 × 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l und Hämoglobin ≥ 9 g/dl.
7. International normalisiertes Verhältnis (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
8. Serumbilirubin ≤ 1,5 mg/dL (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 × ULN aufweisen, können aufgenommen werden), Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts ( ULN), mit Ausnahme von Patienten mit Lebermetastasen (ALT und AST ≤ 5 × ULN) und Patienten mit Leber- und/oder Knochenmetastasen (alkalische Phosphatase ≤ 5 × ULN).
9. Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, berechnet nach Formeln von Cockcroft-Gault, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) oder Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Beachten Sie, dass eine 24-Stunden-Urinsammlung nicht erforderlich, aber erlaubt ist.
10. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.

11. Für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern Zustimmung (durch Patientin und/oder Partner) zur Anwendung einer hochwirksamen Form(en) der Empfängnisverhütung während der Studienbehandlung. Weibliche und männliche Patienten, die mit SKB264 behandelt werden, sollten die Anwendung der Empfängnisverhütung für 6 Monate nach der letzten Dosis fortsetzen. Zu diesen Methoden gehören kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Verhütung, hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit einer Ovulationshemmung zusammen mit einer anderen zusätzlichen Barrieremethode, die immer ein Spermizid enthält, Intrauterinpessar (IUP), intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), bilateral Eileiterverschluss oder vasektomierter Partner (unter der Voraussetzung, dass dies der einzige Partner während der gesamten Studiendauer ist) und sexuelle Abstinenz.

    • Orale Kontrazeption sollte wegen möglicher Wechselwirkungen mit dem Studienmedikament immer mit einer zusätzlichen Verhütungsmethode kombiniert werden. Die gleichen Regeln gelten für männliche Patienten, die an dieser klinischen Studie teilnehmen, wenn sie einen Partner im gebärfähigen Alter haben. Männliche Patienten müssen immer ein Kondom benutzen.
    • Frauen sind von der Empfängnisverhütung ausgeschlossen, wenn sie eine Tubenligatur oder eine Hysterektomie hatten.
12. Die Patienten müssen sich von allen akuten Toxizitäten der vorherigen Therapie erholt haben (d. h. Verbesserung auf Grad 1 oder besser), mit Ausnahme von Alopezie und Vitiligo. Hinweis: Probanden mit endokrinen AE jeden Grades dürfen sich anmelden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind.
13. Erwartetes Überleben ≥ 3 Monate.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

Phase I:

1. Schwere oder unkontrollierte behandlungsbedürftige Herzerkrankung, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association) III oder IV, instabile Angina pectoris auch unter ärztlicher Kontrolle, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten, schwere medikamentöse Arrhythmien (mit Ausnahme von Vorhofflimmern bzw paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie).
2. Symptomatische Hirnmetastasen oder jegliche Bestrahlung oder Operation wegen Hirnmetastasen innerhalb von 1 Monat nach der ersten Infusion des Studienmedikaments.
3. Patienten mit sekundären primären Krebserkrankungen (mit Ausnahme von in situ geheiltem Nicht-Melanom-Hautkrebs und in situ-Gebärmutterhalskrebs ohne Rückfall in den letzten 3 Jahren).
4. Benötigen Sie zusätzlichen Sauerstoff für die täglichen Aktivitäten.
5. Dokumentierte periphere Neuropathie Grad ≥ 2.
6. Vorgeschichte eines dokumentierten schweren Syndroms des trockenen Auges, schwerer Meibom-Drüsenerkrankung und/oder Blepharitis, Hornhauterkrankung, die die Hornhautheilung verhindert/verzögert, Makuladegeneration.
7. Patienten, die zuvor mit zielgerichteten TROP 2-Therapien behandelt wurden.
8. Jede Standard-Krebstherapie (z. Chemotherapie, Hormontherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, Behandlung mit biologischen Therapien oder Therapie mit traditionellen chinesischen Arzneimitteln, die für die Antitumorbehandlung zugelassen sind usw.) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, nach der ersten Infusion des Studienmedikaments.
9. Jede experimentelle Therapie innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, nach der ersten Infusion des Studienmedikaments.
10. Jeder größere chirurgische Eingriff innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Infusion des Studienmedikaments.
11. Diagnostizierte aktive Lebererkrankung, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktueller oder früherer Alkoholismus oder Zirrhose.
12. Vorher positive Testergebnisse oder Anamnese für das humane Immundefizienzvirus bekannt haben.
13. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) oder Diabetes (HbA1c ≥ 9,0 %).
14. Probanden, die mindestens 14 Tage vor und während der Studie starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 benötigen. Die Verwendung starker Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 ist in dieser Studie nicht erlaubt. Eine Liste mit repräsentativen Beispielen starker Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 ist in Anhang III aufgeführt.
15. Schwangerschaft oder Stillzeit.
16. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 45 %, bestimmt durch Echokardiogramm oder multiplen Gating-Akquisitionsscan.
17. Ruhe-QTc > 480 ms zu Studienbeginn.
18. Aszites, der eine Parazentese ≥1 pro Woche erfordert.
19. Symptomatischer Pleuraerguss (< 90 % Sauerstoffsättigung).
20. Patienten mit nicht-infektiösen interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) oder Pneumonie in der Anamnese, die Steroidbehandlungen erfordern; schwere Lungenfunktionsstörung durch Lungenerkrankungen.
21. Neu diagnostizierte thromboembolische Ereignisse, die in den letzten 6 Monaten eine therapeutische Intervention erforderten (Patienten mit stabiler Kontrolle der tiefen Venenthrombose der unteren Extremitäten sind erlaubt).
22. Der Prüfarzt erwägt andere Situationen, in denen Patienten für die Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet sind.

Phase II:

1. Jeder Patient, der im Phase-I-Teil dieser Studie behandelt wurde.
2. Schwere oder unkontrollierte behandlungsbedürftige Herzerkrankung, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association) III oder IV, instabile Angina pectoris auch unter ärztlicher Kontrolle, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten, schwere medikamentöse Arrhythmien (mit Ausnahme von Vorhofflimmern bzw paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie).
3. Symptomatische Hirnmetastasen oder jegliche Bestrahlung oder Operation wegen Hirnmetastasen innerhalb von 1 Monat nach der ersten Infusion des Studienmedikaments.
4. Patienten mit aktiven sekundären Primärtumoren (mit Ausnahme von in situ geheiltem Nicht-Melanom-Hautkrebs und in situ-Gebärmutterhalskrebs ohne Rückfall in den letzten 3 Jahren oder anderen geheilten bösartigen Krebsarten und ohne Anzeichen eines Rückfalls).
5. Benötigen Sie zusätzlichen Sauerstoff für die täglichen Aktivitäten.
6. Dokumentierte periphere Neuropathie Grad ≥ 2.
7. Vorgeschichte eines dokumentierten schweren Syndroms des trockenen Auges, schwerer Meibom-Drüsenerkrankung und/oder Blepharitis, Hornhauterkrankung, die die Hornhautheilung verhindert/verzögert, Makuladegeneration.
8. Patienten, die zuvor mit zielgerichteten TROP-2-Therapien oder Topoisomerase-I-haltigen Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten zu irgendeinem Zeitpunkt im Frühstadium oder bei metastasierter Erkrankung behandelt wurden.
9. Jede Standard-Krebstherapie (z. Chemotherapie, Hormontherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, Behandlung mit biologischen Therapien oder Therapie mit traditionellen chinesischen Arzneimitteln, die für die Antitumorbehandlung zugelassen sind usw.) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, nach der ersten Infusion des Studienmedikaments.
10. Jede experimentelle Therapie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, nach der ersten Infusion des Studienmedikaments.
11. Jeder größere chirurgische Eingriff innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Infusion des Studienmedikaments.
12. Diagnostizierte aktive Lebererkrankung, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktueller oder früherer Alkoholismus oder Zirrhose.
13. Vorher positive Testergebnisse oder Anamnese für das humane Immundefizienzvirus bekannt haben.
14. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) oder Diabetes (HbA1c ≥ 9,0 %).
15. Probanden, die mindestens 14 Tage vor und während der Studie starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 benötigen. Die Verwendung starker Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 ist in dieser Studie nicht erlaubt. Eine Liste mit repräsentativen Beispielen starker Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 ist in Anhang III aufgeführt.
16. Schwangerschaft oder Stillzeit.
17. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 45 %, bestimmt durch Echokardiogramm oder multiplen Gating-Akquisitionsscan.
18. Ruhe-QTcF > 480 ms zu Studienbeginn.
19. Aszites, der eine Parazentese erfordert > 1 pro Woche.
20. Symptomatischer Pleuraerguss (< 90 % Sauerstoffsättigung).
21. Vorgeschichte von interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) oder nicht infektiöser Pneumonitis, die Steroidbehandlungen erfordert; schwere Lungenfunktionsstörung durch Lungenerkrankungen.
22. Neu diagnostizierte thromboembolische Ereignisse, die in den letzten 6 Monaten eine therapeutische Intervention erforderten (Patienten mit stabiler Kontrolle der tiefen Venenthrombose der unteren Extremitäten sind erlaubt).
23. Der Prüfarzt erwägt andere Situationen, in denen Patienten für die Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet sind.