Fase I-II, FIH, TROP2 ADC, tumori solidi avanzati non resecabili/metastatici, refrattari alle terapie standard (A264)

Diagnosi e criteri principali per l'inclusione:

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l'inclusione nello studio:

Fase I:

1. I pazienti devono essere in grado di fornire un consenso informato volontario documentato.
2. Paziente maschio o femmina di età compresa tra 18 e 75 anni.

3. Tumore maligno di origine epiteliale istologicamente documentato, incurabile, localmente avanzato o metastatico, con priorità di includere ma non limitato ai seguenti tipi di tumore:

   Carcinoma mammario Carcinoma epiteliale ovarico Carcinoma polmonare non a piccole cellule Adenocarcinoma gastrico Carcinoma polmonare a piccole cellule Carcinoma uroteliale Nota: la conferma dell'espressione di TROP2 mediante immunoistologia o altri mezzi non è richiesta, ma lo Sponsor richiederà campioni di tessuto da materiali freschi o archiviati per la determinazione di TROP2 espressione.

4. Malattia misurabile mediante TC/MRI durante l'aumento della dose.
5. I pazienti devono avere un tumore solido localmente avanzato o metastatico non resecabile refrattario alle terapie standard, o non avere terapie standard, o il trattamento standard non è applicabile in questa fase.
6. Conta dei granulociti ≥ 1,5×109/L, conta piastrinica ≥ 100×109/L ed emoglobina ≥ 9 g/dL.
7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
8. Bilirubina sierica ≤ 1,5 mg/dL (possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 × ULN)., aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche (ALT e AST ≤ 5 × ULN) e pazienti con metastasi ossee (fosfatasi alcalina ≤ 5 × ULN).
9. Clearance della creatinina ≥ 50 mL/min calcolata da Cockcroft-Gault, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration o formule di Modification of Diet in Renal Disease. Si noti che la raccolta delle urine delle 24 ore non è richiesta ma è consentita.
10. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.

11. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme di contraccezione altamente efficaci durante il trattamento in studio. I pazienti di sesso femminile e maschile trattati con SKB264 devono continuare l'uso della contraccezione per 7 mesi dopo l'ultima dose. Tali metodi includono contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione insieme a un altro metodo di barriera aggiuntivo sempre contenente uno spermicida, dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS), bilaterale occlusione tubarica o partner vasectomizzato (a condizione che questo sia l'unico partner durante l'intera durata dello studio) e astinenza sessuale.

    • La contraccezione orale deve sempre essere combinata con un metodo contraccettivo aggiuntivo a causa di una potenziale interazione con il farmaco oggetto dello studio. Le stesse regole sono valide per i pazienti di sesso maschile coinvolti in questa sperimentazione clinica se hanno un partner in età fertile. I pazienti di sesso maschile devono sempre usare il preservativo.
    • Le donne sono escluse dal controllo delle nascite se avevano subito la legatura delle tube o un'isterectomia.
12. I pazienti devono essersi ripresi (ossia, essere migliorati al Grado 1 o superiore) da tutte le tossicità acute derivanti dalla precedente terapia, escluse l'alopecia e la vitiligine.
13. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi.

Fase II:

1. I pazienti devono essere in grado di fornire un consenso informato volontario documentato.
2. Paziente maschio o femmina di età ≥ 18 anni.

3. Cancro istologicamente o citologicamente documentato, incurabile, localmente avanzato, ricorrente o metastatico, con priorità di includere ma non limitato ai seguenti tipi di tumore (lo sponsor aggiungerà o rimuoverà le indicazioni sulla base dei risultati dello studio in tempo reale):

   Carcinoma mammario triplo negativo Carcinoma ovarico epiteliale Carcinoma polmonare non a piccole cellule (per la coorte 3B, verrà arruolato solo NSCLC wild-type con EGFR) Adenocarcinoma gastrico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea (l'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea è definito come tumore con centro situato entro 5 cm sotto/sopra la giunzione esofagogastrica anatomica secondo il sistema di classificazione di Siewert) Carcinoma polmonare a piccole cellule Carcinoma mammario HR+/ HER2- Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (inclusa la localizzazione primaria del tumore dell'orofaringe, della cavità orale, dell'ipofaringe o della laringe. Altre sedi tumorali primarie di HNSCC, inclusi rinofaringe (qualsiasi istologia) o tumore primitivo sconosciuto non sono ammissibili) Carcinoma endometriale (incluso carcinosarcoma, ma eccetto sarcoma e carcinoma endometriale neuroendocrino) Carcinoma uroteliale (incluso carcinoma uroteliale della pelvi renale, dell'uretere, della vescica, o uretra, i pazienti con istologia mista sono idonei a condizione che la componente uroteliale > 50% e la componente plasmacitoide <10% (la patologia sarà valutata localmente), i pazienti i cui tumori contengono qualsiasi componente neuroendocrina non sono idonei) Nota: conferma dell'espressione di TROP2 mediante immunoistologia o altro significa non è richiesto, ma lo Sponsor richiederà campioni di tessuto da materiali freschi o archiviati per la determinazione dell'espressione di Trop-2.

4. Malattia misurabile mediante TC/MRI.

5. Per la coorte 1, 2, 3A, i pazienti devono avere un tumore solido localmente avanzato o metastatico non resecabile refrattario alle terapie standard, o non avere terapie standard, o il trattamento standard non è applicabile in questa fase. Per le altre coorti, precedenti linee di terapia come di seguito:

   Coorte 3B: NSCLC wild-type EGFR: i pazienti hanno ricevuto chemioterapia contenente platino in combinazione con anticorpi monoclonali anti-PD-1/L1 come unica linea terapeutica precedente; Una precedente terapia del sistema neoadiuvante e/o adiuvante/chemioradioterapia radicale verrebbe conteggiata come una linea di terapia se il paziente è progredito verso una malattia localmente avanzata, ricorrente o metastatica non resecabile durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia neoadiuvante o adiuvante.

   Coorte 4: GC o GEJC: pazienti che sono stati trattati con una sola precedente terapia di chemioterapia e terapia con anticorpi monoclonali anti-PD-1/L1 e sono progrediti durante o dopo il trattamento. Una precedente terapia del sistema neoadiuvante e/o adiuvante verrebbe conteggiata come una linea di terapia se il paziente è progredito verso una malattia localmente avanzata, ricorrente o metastatica non resecabile durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia neoadiuvante o adiuvante.

   Coorte 5: ES-SCLC di seconda linea: pazienti che devono essere progrediti durante o dopo il trattamento con anticorpi monoclonali anti-PD-1/L1 somministrati come parte della terapia sistemica di prima linea a base di platino per ES-SCLC. Il SCLC in stadio limitato precedentemente trattato non sarà idoneo.

   Coorte 6: HR+/ HER2-BC: pazienti che hanno ricevuto in precedenza almeno due e non più di quattro linee di chemioterapia per malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile con almeno un taxano contenente in qualsiasi ambiente. Una precedente chemioterapia neoadiuvante e/o adiuvante verrebbe conteggiata come una linea di terapia se i pazienti sono progrediti verso una malattia localmente avanzata, ricorrente o metastatica non resecabile durante o entro 12 mesi dal completamento della terapia neoadiuvante o adiuvante. I pazienti dovrebbero anche aver presentato in precedenza una progressione in terapia ormonale antitumorale con un inibitore CDK 4/6 e/o una ricaduta durante o dopo la terapia endocrina adiuvante combinata con un inibitore CDK4/6 approvato in questa impostazione. Nota: 1) Saranno esclusi i pazienti con HR+/HER2-BC e crisi viscerale. 2) Per i pazienti con mutazione BRCA nota e HR+/HER2-BC, è richiesto un precedente inibitore di PARP prima dell'arruolamento in questo studio (ove disponibile e non controindicato dal punto di vista medico). 3) Per i pazienti con stato BRCA sconosciuto, non è richiesto un precedente inibitore di PARP. 4) I pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia con un ADC anti-HER2 (T-Dxd) per tumori a bassa espressione di HER2 sono idonei e questa terapia conterà come una linea di chemioterapia per malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile.

   Coorte 7: HNSCC: pazienti che sono stati precedentemente trattati con terapia con anticorpi monoclonali anti-PD-1/L1 (come agente singolo o in combinazione con chemioterapia a base di platino) come trattamento di prima linea nella recidiva/metastatica (R /M) e progredito durante o dopo il trattamento. Una precedente terapia definitiva/multimodale per HNSCC localmente avanzato (LA) che includeva anticorpi monoclonali anti-PD-1/PD-L1 e terapia a base di platino verrebbe conteggiata come una linea di terapia se il paziente progredisse durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia definitiva.

   Coorte 8: carcinoma dell'endometrio: pazienti che in precedenza hanno fallito con la chemioterapia di prima linea a base di platino; le pazienti con carcinoma endometriale con stabilità dei microsatelliti/deficit di riparazione non mismatch (MSS/pMMR) devono aver ricevuto una precedente terapia a base di platino ed essere progredite durante o dopo il trattamento. Le pazienti con carcinoma endometriale con instabilità dei microsatelliti/deficit di riparazione del mismatch (MSI-H/dMMR) noto devono aver ricevuto una precedente terapia a base di platino e una terapia con anticorpi monoclonali anti-PD-1/L1 ed essere progredite durante o dopo il trattamento. Una precedente chemioterapia neoadiuvante/adiuvante verrebbe conteggiata come una linea di terapia se il paziente è progredito verso una malattia localmente avanzata, ricorrente o metastatica non resecabile durante o entro 12 mesi dal completamento della terapia neoadiuvante o adiuvante. Nota: 1) Se la terapia con anticorpi monoclonali anti-PD-1/L1 non è approvata per il trattamento di seconda linea di pazienti con carcinoma endometriale MSI-H/dMMR in alcune regioni, il precedente trattamento con anticorpi monoclonali anti-PD-1/L1 non è necessario. 2) Se lo stato MMR/MSI è sconosciuto, i pazienti che sono stati trattati solo con terapia a base di platino sono accettabili.

   Coorte 9: CU: pazienti che hanno fallito con una precedente terapia a base di platino di prima linea e hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi monoclonali anti-PD-1/L1 e sono progrediti durante o dopo l'ultimo trattamento. Una precedente terapia con sistema neoadiuvante/adiuvante verrebbe conteggiata come una linea di terapia se il paziente è progredito verso una malattia localmente avanzata, ricorrente o metastatica non resecabile durante o entro 12 mesi dal completamento della terapia neoadiuvante o adiuvante.

6. Conta dei granulociti ≥ 1,5×109/L, conta piastrinica ≥ 100×109/L ed emoglobina ≥ 9 g/dL.
7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
8. Bilirubina sierica ≤ 1,5 mg/dL (possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno livelli di bilirubina sierica ≤ 3 × ULN), aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × limite superiore della norma ( ULN), ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche (ALT e AST ≤ 5 × ULN) e dei pazienti con metastasi epatiche e/o ossee (fosfatasi alcalina ≤ 5 × ULN).
9. Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min calcolata dalle formule di Cockcroft-Gault, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) o Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Si noti che la raccolta delle urine delle 24 ore non è richiesta ma è consentita.
10. Stato delle prestazioni ECOG 0 o 1.

11. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme di contraccezione altamente efficaci durante il trattamento in studio. I pazienti di sesso femminile e maschile trattati con SKB264 devono continuare l'uso della contraccezione per 6 mesi dopo l'ultima dose. Tali metodi includono contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione insieme a un altro metodo di barriera aggiuntivo sempre contenente uno spermicida, dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS), bilaterale occlusione tubarica o partner vasectomizzato (a condizione che questo sia l'unico partner durante l'intera durata dello studio) e astinenza sessuale.

    • La contraccezione orale deve sempre essere combinata con un metodo contraccettivo aggiuntivo a causa di una potenziale interazione con il farmaco oggetto dello studio. Le stesse regole sono valide per i pazienti di sesso maschile coinvolti in questa sperimentazione clinica se hanno un partner in età fertile. I pazienti di sesso maschile devono sempre usare il preservativo.
    • Le donne sono escluse dal controllo delle nascite se avevano subito la legatura delle tube o un'isterectomia.
12. I pazienti devono essersi ripresi (ossia, essere migliorati al Grado 1 o superiore) da tutte le tossicità acute derivanti dalla precedente terapia, escluse l'alopecia e la vitiligine. Nota: i soggetti con EA endocrino di qualsiasi grado possono arruolarsi se sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici.
13. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano i seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

Fase I:

1. Malattie cardiache gravi o non controllate che richiedono trattamento, insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association) III o IV, angina pectoris instabile anche se controllata dal punto di vista medico, anamnesi di infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, aritmie gravi che richiedono farmaci (ad eccezione di fibrillazione atriale o tachicardia sopraventricolare parossistica).
2. Metastasi cerebrali sintomatiche o qualsiasi radiazione o intervento chirurgico per metastasi cerebrali entro 1 mese dalla prima infusione del farmaco oggetto dello studio.
3. Soggetti con secondi tumori primari (ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma in situ curato e del carcinoma cervicale in situ senza recidiva negli ultimi 3 anni).
4. Richiede ossigeno supplementare per le attività quotidiane.
5. Neuropatia periferica documentata di grado ≥ 2.
6. Storia di grave sindrome dell'occhio secco documentata, grave malattia della ghiandola di Meibomio e/o blefarite, malattia della cornea che previene/ritarda la guarigione della cornea, degenerazione maculare.
7. Soggetti precedentemente trattati con terapie mirate TROP 2.
8. Qualsiasi terapia antitumorale standard (ad es. chemioterapia, terapia ormonale, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica o terapia con farmaci tradizionali cinesi approvati per il trattamento antitumorale, ecc.) entro 4 settimane o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve, dalla prima infusione del farmaco in studio.
9. Qualsiasi terapia sperimentale entro 4 settimane o cinque emivite, qualunque sia la più breve, dalla prima infusione del farmaco oggetto dello studio.
10. Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 4 settimane dalla prima infusione del farmaco oggetto dello studio.
11. Malattia epatica attiva diagnosticata, inclusa epatite virale o di altro tipo, alcolismo attuale o pregresso o cirrosi.
12. Avere precedenti risultati di test positivi o anamnesi medica per il virus dell'immunodeficienza umana.
13. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg) o diabete (HbA1c ≥ 9,0%).
14. - Soggetti che richiedono l'uso di forti inibitori o induttori del CYP3A4 almeno 14 giorni prima e durante lo Studio. In questo studio non è consentito l'uso di forti inibitori o induttori del CYP3A4. Un elenco di esempi rappresentativi di potenti inibitori o induttori del CYP3A4 è fornito nell'Appendice III.
15. Gravidanza o allattamento.
16. Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 45% determinata mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione a gate multipli.
17. QTc a riposo > 480 msec al basale.
18. Ascite che richiede paracentesi ≥1 a settimana.
19. Versamento pleurico sintomatico (<90% di saturazione di ossigeno).
20. Soggetti con malattie polmonari interstiziali non infettive (ILD) o storia medica di polmonite che richiedono trattamenti steroidei; grave disfunzione polmonare causata da malattie polmonari.
21. Nuovi eventi tromboembolici diagnosticati che richiedono un intervento terapeutico negli ultimi 6 mesi (sono ammessi pazienti con controllo stabile della trombosi venosa profonda degli arti inferiori).
22. L'investigatore considera altre situazioni in cui i pazienti non sono appropriati per partecipare a questo studio.

Fase II:

1. Qualsiasi paziente trattato nella fase I parte di questo studio.
2. Malattie cardiache gravi o non controllate che richiedono trattamento, insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association) III o IV, angina pectoris instabile anche se controllata dal punto di vista medico, anamnesi di infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, aritmie gravi che richiedono farmaci (ad eccezione di fibrillazione atriale o tachicardia sopraventricolare parossistica).
3. Metastasi cerebrali sintomatiche o qualsiasi radiazione o intervento chirurgico per metastasi cerebrali entro 1 mese dalla prima infusione del farmaco oggetto dello studio.
4. Pazienti con secondi tumori primari attivi (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma in situ curato e del cancro cervicale in situ senza recidiva negli ultimi 3 anni, o altri tumori maligni che sono stati curati e nessuna evidenza di recidiva).
5. Richiede ossigeno supplementare per le attività quotidiane.
6. Neuropatia periferica documentata di grado ≥ 2.
7. Storia di grave sindrome dell'occhio secco documentata, grave malattia della ghiandola di Meibomio e/o blefarite, malattia della cornea che previene/ritarda la guarigione della cornea, degenerazione maculare.
8. Pazienti precedentemente trattati con terapie mirate TROP 2 o coniugati di farmaci anticorpali contenenti topoisomerasi I in qualsiasi momento per malattia in stadio iniziale o metastatico.
9. Qualsiasi terapia antitumorale standard (ad es. chemioterapia, terapia ormonale, radioterapia, immunoterapia, terapia biologica o terapia con farmaci tradizionali cinesi approvati per il trattamento antitumorale, ecc.) entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, dalla prima infusione del farmaco oggetto dello studio.
10. Qualsiasi terapia sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite, qualunque sia la più breve, dalla prima infusione del farmaco oggetto dello studio.
11. Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 4 settimane dalla prima infusione del farmaco oggetto dello studio.
12. Malattia epatica attiva diagnosticata, inclusa epatite virale o di altro tipo, alcolismo attuale o pregresso o cirrosi.
13. Avere precedenti risultati di test positivi o anamnesi medica per il virus dell'immunodeficienza umana.
14. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg) o diabete (HbA1c ≥ 9,0%).
15. - Soggetti che richiedono l'uso di forti inibitori o induttori del CYP3A4 almeno 14 giorni prima e durante lo Studio. In questo studio non è consentito l'uso di forti inibitori o induttori del CYP3A4. Un elenco di esempi rappresentativi di potenti inibitori o induttori del CYP3A4 è fornito nell'Appendice III.
16. Gravidanza o allattamento.
17. Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 45% determinata mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione a gate multipli.
18. QTcF a riposo > 480 msec al basale.
19. Ascite che richiede una paracentesi >1 a settimana.
20. Versamento pleurico sintomatico (<90% di saturazione di ossigeno).
21. Storia di malattie polmonari interstiziali (ILD) o polmonite non infettiva che richiedono trattamenti steroidei; grave disfunzione polmonare causata da malattie polmonari.
22. Nuovi eventi tromboembolici diagnosticati che richiedono un intervento terapeutico negli ultimi 6 mesi (sono ammessi pazienti con controllo stabile della trombosi venosa profonda degli arti inferiori).
23. L'investigatore considera altre situazioni in cui i pazienti non sono appropriati per partecipare a questo studio.