Phase-I-Masterprotokoll einer neuartigen Kombinationstherapie für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem aggressivem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologischer Diagnose für eine der folgenden Histologien gemäß Weltgesundheitsorganisation: dokumentiert bei Erstdiagnose oder bei Rezidiv:

  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (einschließlich primäres mediastinales B-Zell-Lymphom, T-Zell-reiches B-Zell-Lymphom);
  • Zurückliegendes indolentes Lymphom (follikuläres Lymphom, Marginalzonen-Lymphom, einschließlich extranodales MALT-Lymphom, lymphoplasmozytoides Lymphom) mit Transformation in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom beim letzten Rezidiv (Biopsie-Nachweis der Transformation ist obligatorisch).
• Patienten mit de novo aggressivem B-Zell-Lymphom müssen nach einer vorherigen Therapielinie (R-CHOP-Chemotherapie oder Äquivalent) einen Rückfall oder eine Progression aufweisen oder eine durch Biopsie nachgewiesene refraktäre Erkrankung aufweisen.
• Patienten mit histologischen Veränderungen aufgrund eines niedriggradigen Lymphoms können bis zu 3 vorherige Behandlungsschemata erhalten haben. Patienten mit transformiertem Low-grade-Lymphom, die mit einem Nicht-Anthrazyklin-Regime behandelt werden, können nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden.
• Der Patient muss als geeignet für eine intensive Chemotherapie und ASCT und als geeigneter Kandidat für eine Zweitlinien-Salvage-Chemotherapie und ASCT angesehen werden. Personen über 65 Jahren werden für diese Studie nicht empfohlen.
• Klinisch und/oder radiologisch messbare Erkrankung (1 Stelle dimensional messbar). Messungen / Auswertungen müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung unter Verwendung der RECIL- und Lugano-Kriterien durchgeführt werden.
• Alter ≥ 16 Jahre. (Beachten Sie, dass die untere Altersgrenze in jedem Zentrum durch die Richtlinien dieses Zentrums in Bezug auf das Alter bestimmt wird, in dem eine Person ihre eigene Einwilligung unterzeichnen kann.)
• ECOG-Leistungsstatus 0, 1, 2 oder 3.
• Lebenserwartung ≥ 90 Tage (3 Monate).

• Laboranforderungen: (muss innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung erfolgen)

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 10^9/l (unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung)
  • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l (50 x 10^9/l bei Knochenmarkbeteiligung durch Lymphom, unabhängig von Transfusionsunterstützung)
  • AST und ALT ≤ 3x ULN
  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5x ULN (≤ 5x ULN bei Gilbert-Krankheit)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN (oder geschätzte GFR von ≥ 45 ml/min/1,73 m2 nach Cockcroft Gault-Formel)
• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss vor der Aufnahme in die Studie eine Einverständniserklärung unterzeichnen, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren.
• Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein. Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden. Dies impliziert, dass für Patienten, die für diese Studie in Betracht gezogen werden, angemessene geografische Grenzen (z. B.: 1 ½ Stunden Fahrstrecke) gelten müssen.
• Gemäß der CCTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung innerhalb von 5 Arbeitstagen nach der Patientenaufnahme beginnen.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, müssen zugestimmt haben, während der Behandlung und für 12 Monate nach Beendigung der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männer dürfen während der Einnahme des Studienmedikaments und für 24 Monate nach der letzten Dosis kein Kind zeugen oder Sperma spenden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die gleichzeitig eine andere Antikrebstherapie erhalten (zytotoxisch, biologisch, Bestrahlung oder hormonell, außer als Ersatz), mit Ausnahme von Medikamenten, die zur unterstützenden Behandlung verschrieben werden, aber möglicherweise eine Antikrebswirkung haben können.

  • Systemische Therapie (Zytotoxika, zielgerichtete Wirkstoffe und Prüfpräparate): Die Patienten müssen sich von allen reversiblen Toxizitäten im Zusammenhang mit der vorherigen Behandlung erholt haben und vor der Aufnahme eine angemessene Auswaschung mit dem längsten der folgenden Werte aufweisen:

• Fünf Halbwertszeiten
• Zwei Wochen

• Standardzykluslänge des vorherigen Regimes

  • Biologische Wirkstoffe z.B. monoklonale Antikörper: innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung nicht zulässig.
  • Steroide: Die Vermeidung von Steroiden mit antineoplastischer Absicht in den 7 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments wird bevorzugt. Wenn es jedoch klinisch erforderlich ist, kann es nach Ermessen des Prüfarztes verabreicht werden (Prednison 40 mg für maximal 4 Tage oder gleichwertig) und muss auf dem elektronischen Fallberichtsformular erfasst werden.
  • Bestrahlung: innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung nicht erlaubt.
• Aktive und unkontrollierte Beteiligung des zentralen Nervensystems, meningeal oder parenchymal. Patienten mit einer ZNS-Erkrankung bei Erstvorstellung und die sich zum Zeitpunkt des Rückfalls in einer ZNS-CR befinden, sind teilnahmeberechtigt. Bei klinischem Verdacht auf eine aktive ZNS-Erkrankung sollten eine MRT-Untersuchung und/oder eine Lumbalpunktion durchgeführt werden.
• Bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV), einer aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion, einer aktiven Hepatitis-B-Virusinfektion oder einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion. Patienten mit Hepatitis-B-Serologie, die auf eine Infektion hindeuten, sind geeignet, wenn sie HBV-DNA-negativ sind und gleichzeitig mit einer antiviralen Therapie behandelt werden. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hepatitis C, die das Virus ausgerottet haben, sind geeignet.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme mit attenuierten Lebendimpfstoffen geimpft wurden.
• Patienten mit klinisch signifikanten vorbestehenden Herzerkrankungen, einschließlich unkontrollierter oder symptomatischer Angina pectoris, unkontrollierter atrialer oder ventrikulärer Arrhythmien oder symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz.
• Patienten mit bekannter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %.
• Patienten mit Schlaganfall (einschließlich TIA) oder akutem Myokardinfarkt innerhalb von drei Monaten vor der Einschreibung.
• Patienten mit akuten gastrointestinalen Blutungen innerhalb eines Monats vor der Aufnahme.
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet. Patienten, die sich einer aktiven Krebstherapie wegen anderer fortgeschrittener oder metastasierter bösartiger Erkrankungen unterziehen, sind jedoch nicht geeignet, da es sich um eine Phase-I-Studie handelt, in der ein RP2D eines einzelnen Wirkstoffs identifiziert wird, und es besteht die Möglichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen. Wenden Sie sich an CCTG für Patienten, die sich nach einer kurativen Operation einer adjuvanten Therapie unterziehen, oder in Fällen, in denen der Patient für geeignet gehalten wird (z. B. TCC-Blase, die lokale Therapien erhält, oder CLL, die keine aktive Therapie erfordert).
• Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, für die Dauer der Studie eine angemessene Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Studienmedikamenten oder ihren Bestandteilen sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit anderen klinisch signifikanten Erkrankungen, die es nach Meinung des behandelnden Arztes für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung der Studienanforderungen gefährden könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion, signifikant unkontrollierter Bluthochdruck oder schwere psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen.