Protocolo Mestre de Fase I da Nova Terapia de Combinação para Pacientes com Linfoma de Células B Agressivo Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

• Pacientes com diagnóstico histológico para uma das seguintes histologias de acordo com a Organização Mundial da Saúde: documentado no diagnóstico inicial ou na recaída:

  • Linfoma difuso de grandes células, células B (inclui linfoma mediastinal primário de células B, linfoma de células B rico em células T);
  • Linfoma indolente anterior (linfoma folicular, linfoma de zona marginal, incluindo linfoma MALT extranodal, linfoma linfoplasmocitóide) com transformação em linfoma difuso de grandes células B na recidiva mais recente (a comprovação da transformação por biópsia é obrigatória).
• Pacientes com linfoma de células B agressivo de novo devem ter recaído ou progredido, ou ter doença refratária comprovada por biópsia, após uma linha anterior de terapia (quimioterapia R-CHOP ou equivalente).
• Pacientes com transformação histológica de linfoma de baixo grau podem ter recebido até 3 regimes de tratamento anteriores. Os pacientes com linfoma de baixo grau transformado tratados com um regime sem antraciclina podem ser inscritos a critério do investigador.
• O paciente deve ser considerado apto para quimioterapia intensiva e ASCT, e um candidato adequado para receber quimioterapia de resgate de segunda linha e ASCT. Indivíduos com mais de 65 anos de idade não são recomendados para este estudo.
• Doença clinicamente e/ou radiologicamente mensurável (1 local dimensionalmente mensurável). As medições/avaliações devem ser feitas até 28 dias antes da inscrição usando os critérios RECIL e Lugano.
• Idade ≥ 16 anos. (Observe que o limite mínimo de idade em cada centro será determinado pela política desse centro em relação à idade em que um indivíduo pode assinar seu próprio consentimento.)
• Status de desempenho ECOG 0, 1, 2 ou 3.
• Expectativa de vida de ≥ 90 dias (3 meses).

• Requisitos de laboratório: (deve ser feito dentro de 14 dias após a inscrição)

  • Neutrófilo absoluto ≥ 1,0 x 10^9/L (independente do suporte do fator de crescimento)
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (50 x 10^9/L se envolvimento da medula óssea por linfoma, independente do suporte transfusional)
  • AST e ALT ≤ 3x LSN
  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5x LSN (≤ 5x LSN se doença de Gilbert)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN (ou TFG estimada de ≥ 45 mL/min/1,73 m2 usando a fórmula de Cockcroft Gault)
• O consentimento do paciente deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis. Cada paciente deve assinar um formulário de consentimento antes da inscrição no estudo para documentar sua vontade de participar.
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes inscritos neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante. Isso implica que deve haver limites geográficos razoáveis ​​(por exemplo: 1 hora e meia de distância de carro) impostos aos pacientes considerados para este estudo.
• De acordo com a política do CCTG, o tratamento do protocolo deve começar dentro de 5 dias úteis após a inscrição do paciente.
• Mulheres com potencial para engravidar e sexualmente ativas devem ter concordado em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento e por 12 meses após o término do tratamento. Os homens não devem ser pais de um bebê ou doar esperma durante o tratamento do estudo e por 24 meses após a última dose.

Critério de exclusão:

• Pacientes recebendo concomitantemente qualquer outra terapia anticancerígena (citotóxica, biológica, radioativa ou hormonal, exceto para reposição), exceto medicamentos prescritos para cuidados de suporte, mas que podem potencialmente ter um efeito anticancerígeno.

  • Terapia sistêmica (citotóxicos, agentes direcionados e medicamentos em investigação): os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades reversíveis relacionadas ao tratamento anterior e ter um washout adequado antes da inscrição com o mais longo de:

• Cinco meias-vidas
• Duas semanas

• Duração do ciclo padrão do regime anterior

  • Agentes biológicos, e. anticorpos monoclonais: não permitidos 28 dias antes da inscrição.
  • Esteróides: é preferível evitar esteróides com intenção antineoplásica 7 dias antes do medicamento do estudo. No entanto, se clinicamente necessário, pode ser administrado a critério do investigador (prednisona 40 mg por 4 dias no máximo, ou equivalente) e deve ser registrado no formulário eletrônico de relato de caso.
  • Radiação: não permitida nos 28 dias anteriores à inscrição.
• Envolvimento ativo e descontrolado do sistema nervoso central, meníngeo ou parenquimatoso. Os pacientes com doença do SNC na apresentação inicial e que estão em uma RC do SNC no momento da recidiva são elegíveis. A ressonância magnética e/ou punção lombar devem ser realizadas se houver suspeita clínica de doença ativa do SNC.
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV), infecção ativa pelo vírus da hepatite C, infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou qualquer infecção sistêmica ativa não controlada. Os pacientes com sorologia para hepatite B sugestiva de infecção são elegíveis se forem negativos para o DNA do VHB e tratados concomitantemente com terapia antiviral. Pacientes com histórico de hepatite C que erradicaram o vírus são elegíveis.
• Pacientes que foram vacinados com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a inscrição.
• Pacientes com condições cardíacas pré-existentes clinicamente significativas, incluindo angina não controlada ou sintomática, arritmias atriais ou ventriculares não controladas ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática.
• Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) conhecida < 40%.
• Pacientes com acidente vascular cerebral (incluindo TIA) ou infarto agudo do miocárdio dentro de três meses antes da inscrição.
• Pacientes com sangramento gastrointestinal agudo dentro de um mês antes da inscrição.
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo. No entanto, os pacientes em terapia anticancerígena ativa para outras malignidades avançadas ou metastáticas não são elegíveis, pois este é um estudo de fase I que identifica um RP2D de um único agente e existe o potencial para interações medicamentosas. Consulte o CCTG para pacientes que estão em terapias adjuvantes após cirurgia curativa ou nos casos em que se considera que o paciente pode ser elegível (por exemplo, bexiga TCC recebendo terapias locais ou LLC que não requer terapia ativa).
• Mulheres grávidas ou lactantes, ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam usar um método adequado de controle de natalidade durante o estudo.
• Os pacientes não são elegíveis se tiverem hipersensibilidade conhecida aos medicamentos do estudo ou seus componentes.
• Pacientes com qualquer outra condição médica clinicamente significativa que, na opinião do médico assistente, torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que possa comprometer a conformidade com os requisitos do estudo, incluindo, entre outros: infecção ativa ou em andamento, infecção significativa hipertensão não controlada ou doença psiquiátrica grave/situações sociais.