Protocolo maestro de fase I de terapia de combinación novedosa para pacientes con linfoma de células B agresivo en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Pacientes con diagnóstico histológico para una de las siguientes histologías según la Organización Mundial de la Salud: documentado en el diagnóstico inicial o en la recaída:

  • Linfoma difuso de células grandes, de células B (incluye linfoma primario de células B del mediastino, linfoma de células B ricas en células T);
  • Linfoma indolente previo (linfoma folicular, linfoma de la zona marginal, incluido el linfoma MALT extraganglionar, linfoma linfoplasmacitoide) con transformación a linfoma difuso de células B grandes en la recaída más reciente (la prueba de transformación mediante biopsia es obligatoria).
• Los pacientes con linfoma de células B agresivo de novo deben haber recaído o progresado, o tener enfermedad refractaria comprobada por biopsia, después de una línea de terapia previa (quimioterapia R-CHOP o equivalente).
• Los pacientes con transformación histológica de linfoma de bajo grado pueden haber tenido hasta 3 regímenes de tratamiento previos. Los pacientes con linfoma transformado de bajo grado tratados con un régimen sin antraciclinas pueden inscribirse a discreción del investigador.
• El paciente debe ser considerado apto para quimioterapia intensiva y TACM, y un candidato apropiado para recibir quimioterapia de rescate de segunda línea y TACM. No se recomiendan personas mayores de 65 años para este estudio.
• Enfermedad clínica y/o radiológicamente medible (1 sitio dimensionalmente medible). Las mediciones/evaluaciones deben realizarse dentro de los 28 días anteriores a la inscripción utilizando los criterios RECIL y Lugano.
• Edad ≥ 16 años. (Tenga en cuenta que el límite inferior de edad en cada centro estará determinado por la política de ese centro con respecto a la edad a la que una persona puede firmar su propio consentimiento).
• Estado funcional ECOG 0, 1, 2 o 3.
• Esperanza de vida de ≥ 90 días (3 meses).

• Requisitos de laboratorio: (debe realizarse dentro de los 14 días posteriores a la inscripción)

  • Neutrófilo absoluto ≥ 1,0 x 10^9/L (independiente del soporte del factor de crecimiento)
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (50 x 10^9/L si hay afectación de la médula ósea por linfoma, independientemente del soporte transfusional)
  • AST y ALT ≤ 3x LSN
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5x ULN (≤ 5x ULN si la enfermedad de Gilbert)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN (o TFG estimada de ≥ 45 ml/min/1,73 m2 utilizando la fórmula de Cockcroft Gault)
• El consentimiento del paciente debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos reglamentarios y locales aplicables. Cada paciente debe firmar un formulario de consentimiento antes de la inscripción en el ensayo para documentar su voluntad de participar.
• Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes inscritos en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante. Esto implica que debe haber límites geográficos razonables (por ejemplo: 1 hora y media de distancia en automóvil) para los pacientes que se consideran para este ensayo.
• De acuerdo con la política de CCTG, el tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 5 días hábiles posteriores a la inscripción del paciente.
• Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas deben haber accedido a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento y durante los 12 meses posteriores a su finalización. Los hombres no deben engendrar un bebé ni donar esperma mientras reciben el tratamiento del estudio y durante los 24 meses posteriores a la última dosis.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que reciben simultáneamente cualquier otra terapia contra el cáncer (citotóxica, biológica, de radiación u hormonal que no sea de reemplazo), excepto los medicamentos que se recetan para la atención de apoyo, pero que pueden tener un efecto potencial contra el cáncer.

  • Terapia sistémica (citotóxicos, agentes dirigidos y fármacos en investigación): los pacientes deben haberse recuperado de toda toxicidad reversible relacionada con el tratamiento anterior y tener un lavado adecuado antes de la inscripción con el más largo de:

• Cinco vidas medias
• Dos semanas

• Duración del ciclo estándar del régimen anterior

  • Agentes biológicos, p. anticuerpos monoclonales: no permitidos dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
  • Esteroides: se prefiere evitar los esteroides con intención antineoplásica en los 7 días anteriores al fármaco del estudio. Sin embargo, si clínicamente lo requiere, se puede administrar a criterio del investigador (prednisona 40 mg durante 4 días como máximo, o equivalente) y se debe capturar en el formulario de informe de caso electrónico.
  • Radiación: no permitida dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
• Compromiso activo y descontrolado del sistema nervioso central, meníngeo o parenquimatoso. Son elegibles los pacientes con enfermedad del SNC en la presentación inicial y que se encuentran en RC del SNC en el momento de la recaída. Se debe realizar una resonancia magnética y/o una punción lumbar si existe sospecha clínica de enfermedad activa del SNC.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa por el virus de la hepatitis C, infección activa por el virus de la hepatitis B o cualquier infección sistémica activa no controlada. Los pacientes con serología de hepatitis B que sugiera infección son elegibles si son negativos para el ADN del VHB y reciben tratamiento antiviral al mismo tiempo. Son elegibles los pacientes con antecedentes de hepatitis C que hayan erradicado el virus.
• Pacientes que han sido vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
• Pacientes con afecciones cardíacas preexistentes clínicamente significativas, que incluyen angina sintomática o no controlada, arritmias auriculares o ventriculares no controladas o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática.
• Pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida < 40%.
• Pacientes con accidente cerebrovascular (incluido AIT) o infarto agudo de miocardio en los tres meses anteriores a la inscripción.
• Pacientes con hemorragia gastrointestinal aguda en el mes anterior a la inscripción.
• Los pacientes con una neoplasia maligna anterior o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo. Sin embargo, los pacientes que reciben terapia anticancerosa activa para otras neoplasias malignas avanzadas o metastásicas no son elegibles, ya que este es un estudio de fase I que identifica un RP2D de un solo agente y existe la posibilidad de interacciones farmacológicas. Consulte CCTG para pacientes que reciben terapias adyuvantes después de una cirugía curativa o en casos en los que se considera que el paciente puede ser elegible (por ejemplo, TCC de vejiga que recibe terapias locales o CLL que no requiere terapia activa).
• Mujeres embarazadas o lactantes, o mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del estudio.
• Los pacientes no son elegibles si tienen una hipersensibilidad conocida a los medicamentos del estudio o sus componentes.
• Pacientes con cualquier otra afección médica clínicamente significativa que, en opinión del médico tratante, hace que no sea deseable que el paciente participe en el estudio o que podría poner en peligro el cumplimiento de los requisitos del estudio, incluidos, entre otros: infección en curso o activa, hipertensión no controlada, o enfermedad psiquiátrica grave/situaciones sociales.