Protocollo principale di fase I della nuova terapia di combinazione per i pazienti con linfoma a cellule B aggressivo recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Pazienti con diagnosi istologica per una delle seguenti istologie secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità: documentata alla diagnosi iniziale o alla recidiva:

  • Linfoma diffuso a grandi cellule, a cellule B (include linfoma primario a cellule B del mediastino, linfoma a cellule B ricco di cellule T);
  • Pregresso linfoma indolente (linfoma follicolare, linfoma della zona marginale, incluso linfoma MALT extranodale, linfoma linfoplasmocitoide) con trasformazione in linfoma diffuso a grandi cellule B alla recidiva più recente (è obbligatoria la prova bioptica della trasformazione).
• I pazienti con linfoma aggressivo a cellule B de novo devono essere recidivati ​​o progrediti, o avere una malattia refrattaria dimostrata dalla biopsia, dopo una precedente linea di terapia (chemioterapia R-CHOP o equivalente).
• I pazienti con trasformazione istologica da linfoma di basso grado possono aver avuto fino a 3 regimi di trattamento precedenti. I pazienti con linfoma trasformato di basso grado trattati con un regime non antraciclinico possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore.
• Il paziente deve essere considerato idoneo per la chemioterapia intensiva e l'ASCT e un candidato idoneo a ricevere la chemioterapia di salvataggio di seconda linea e l'ASCT. Gli individui di età superiore ai 65 anni non sono raccomandati per questo studio.
• Malattia misurabile clinicamente e/o radiologicamente (1 sito dimensionalmente misurabile). Le misurazioni / valutazioni devono essere effettuate entro 28 giorni prima dell'iscrizione utilizzando i criteri RECIL e Lugano.
• Età ≥ 16 anni. (Si noti che il limite di età inferiore in ciascun centro sarà determinato dalla politica di quel centro in merito all'età alla quale un individuo può firmare il proprio consenso.)
• Performance status ECOG 0, 1, 2 o 3.
• Aspettativa di vita ≥ 90 giorni (3 mesi).

• Requisiti di laboratorio: (devono essere completati entro 14 giorni dall'iscrizione)

  • Neutrofilo assoluto ≥ 1,0 x 10^9/L (indipendentemente dal supporto del fattore di crescita)
  • Piastrine ≥ 100 x 10^9/L (50 x 10^9/L se coinvolgimento del midollo osseo da linfoma, indipendentemente dal supporto trasfusionale)
  • AST e ALT ≤ 3x ULN
  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5x ULN (≤ 5x ULN se malattia di Gilbert)
  • Creatinina sierica ≤ 1,5x ULN (o GFR stimato di ≥ 45 mL/min/1,73 m2 utilizzando la formula di Cockcroft Gault)
• Il consenso del paziente deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso prima dell'arruolamento nello studio per documentare la propria disponibilità a partecipare.
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti arruolati in questo studio devono essere curati e seguiti presso il centro partecipante. Ciò implica che devono esserci limiti geografici ragionevoli (ad esempio: 1 ora e mezza di distanza in auto) posti sui pazienti presi in considerazione per questo studio.
• In conformità con la politica CCTG, il trattamento del protocollo deve iniziare entro 5 giorni lavorativi dall'arruolamento del paziente.
• Le donne in età fertile sessualmente attive devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per 12 mesi dopo la fine del trattamento. Gli uomini non devono generare un bambino o donare sperma durante l'assunzione del trattamento in studio e per 24 mesi dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che ricevono contemporaneamente qualsiasi altra terapia antitumorale (citotossica, biologica, radiante o ormonale diversa da quella sostitutiva) ad eccezione dei farmaci prescritti per cure di supporto ma che possono potenzialmente avere un effetto antitumorale.

  • Terapia sistemica (citotossici, agenti mirati e farmaci sperimentali): i pazienti devono essersi ripresi da tutta la tossicità reversibile correlata al trattamento precedente e avere un'adeguata sospensione prima dell'arruolamento con il periodo più lungo tra:

• Cinque emivite
• Due settimane

• Durata del ciclo standard del regime precedente

  • Agenti biologici, ad es. anticorpi monoclonali: non consentiti entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
  • Steroidi: è preferibile evitare steroidi con intenti antineoplastici nei 7 giorni precedenti l'assunzione del farmaco in studio. Tuttavia, se clinicamente richiesto, può essere somministrato a discrezione dello sperimentatore (prednisone 40 mg per 4 giorni al massimo, o equivalente) e deve essere riportato sul modulo elettronico di segnalazione del caso.
  • Radiazioni: non consentite entro 28 giorni prima dell'iscrizione.
• Coinvolgimento attivo e incontrollato del sistema nervoso centrale, meningeo o parenchimale. Sono ammissibili i pazienti con malattia del SNC alla presentazione iniziale e che si trovano in una CR del SNC al momento della recidiva. La risonanza magnetica e/o la puntura lombare devono essere eseguite se vi è il sospetto clinico di malattia attiva del SNC.
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da virus dell'epatite C attiva, infezione da virus dell'epatite B attiva o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata. I pazienti con sierologia dell'epatite B indicativa di infezione sono idonei se sono HBV DNA negativi e contemporaneamente trattati con terapia antivirale. Sono idonei i pazienti con una storia di epatite C che hanno eradicato il virus.
• Pazienti che sono stati vaccinati con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dall'arruolamento.
• Pazienti con condizioni cardiache preesistenti clinicamente significative, tra cui angina non controllata o sintomatica, aritmie atriali o ventricolari non controllate o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica.
• Pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) < 40%.
• Pazienti con ictus (incluso TIA) o infarto miocardico acuto entro tre mesi prima dell'arruolamento.
• Pazienti con sanguinamento gastrointestinale acuto entro un mese prima dell'arruolamento.
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio. Tuttavia, i pazienti in terapia antitumorale attiva per altri tumori maligni avanzati o metastatici non sono ammissibili, poiché si tratta di uno studio di fase I che identifica un RP2D di un singolo agente e vi è la possibilità di interazioni farmacologiche. Consultare il CCTG per i pazienti che sono in terapia adiuvante dopo un intervento chirurgico curativo o nei casi in cui si ritiene che il paziente possa essere idoneo (ad esempio, vescica TCC che riceve terapie locali o CLL che non richiede una terapia attiva).
• Donne in gravidanza o in allattamento o donne in età fertile non disposte a utilizzare un metodo adeguato di controllo delle nascite per la durata dello studio.
• I pazienti non sono idonei se hanno una nota ipersensibilità ai farmaci in studio o ai loro componenti.
• Pazienti con qualsiasi altra condizione medica clinicamente significativa che, secondo il parere del medico curante, renda indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che potrebbe compromettere la conformità ai requisiti dello studio inclusi, ma non limitati a: infezione in corso o attiva, significativa ipertensione incontrollata o grave malattia psichiatrica/situazioni sociali.