Selbstentnommene Penisfleischabstriche zum Nachweis von Chlamydien, Gonorrhoe und Mycoplasma Genitalium (Me-swab)

Studienmethoden Die Studienpopulation besteht aus Männern und Transfrauen ab 18 Jahren, die sich bei Leeds Sexual Health vorstellen und auf Chlamydien, Gonorrhoe und M. genitalium getestet werden möchten (wenn Symptome einer Urethritis vorliegen). Personen, die in den letzten 14 Tagen Antibiotika (außer Metronidazol) eingenommen haben, werden ausgeschlossen. Einzelheiten zu Alter, ethnischer Zugehörigkeit, früherer sexuell übertragbarer Infektion (STI), Kontakt mit einer STI und Symptomen, die auf eine bakterielle STI hindeuten (Harnröhrenausfluss, Dysurie, Hodenschmerzen und -schwellungen), werden erfasst. Vor jeder Untersuchung durch den Arzt wird der Teilnehmer gebeten, einen selbst entnommenen Penis-Meatus-Abstrich gemäß den schriftlichen und schematischen Anweisungen für selbst entnommene Penis-Meatus-Abstriche unter Verwendung der von Hologic empfohlenen Technik durchzuführen. Diejenigen mit genitalen Symptomen werden untersucht und das Vorhandensein von Harnröhrenausfluss und Hodenschwellung und -empfindlichkeit wird aufgezeichnet. Ein Harnröhrenabstrich zur Mikroskopie und Gonokokkenkultur wird vom Kliniker genommen, wenn es Anzeichen für einen Harnröhrenausfluss gibt. Diejenigen, die keine genitalen Symptome haben, werden nicht untersucht und es wird kein Harnröhrenabstrich zur Mikroskopie oder Gonokokkenkultur genommen, wie es in der klinischen Routinepraxis üblich ist. Alle Männer werden dann gebeten, eine FCU-Probe durchzuführen. Der Abstrich der Penisröhre und die FCU werden auf M. genitalium getestet, wenn Symptome einer Urethritis vorliegen. Die ersten 500 Teilnehmer werden gebeten, einen kurzen Fragebogen mit sechs Fragen dazu auszufüllen, wie einfach/schwierig und bequem/unangenehm sie die Entnahme des Penisfleischabstrichs im Vergleich zur Entnahme des FCU und ihre allgemeine Probenpräferenz fanden.

Folglich werden jedem Teilnehmer zwei verschiedene Proben entnommen:

Fleischabstrich: Aptima Combo 2 Assay; Aptima MGen Assay (bei Symptomen einer Urethritis)

Urinprobe aus dem Erstfang: Aptima Combo 2 Assay; Aptima MGen Assay (bei Symptomen einer Urethritis)

Die selbst entnommenen Penisfleisch- und FCU-Proben werden mit dem Hologic Aptima Combo 2 Assay (AC2) auf C. trachomatis und N. gonorrhoeae getestet, und diejenigen von Teilnehmern mit Symptomen einer Urethritis werden mit Aptima MGen auf M. genitalium getestet Assay gemäß den Anweisungen des Herstellers (Hologic, San Diego, CA, USA). Positive Tests auf C. trachomatis werden mit dem Aptima CT Assay erneut getestet und positive Tests auf N. gonorrhoeae werden mit dem Aptima GC Assay erneut getestet, die beide ein anderes Target als AC2 verwenden. Ein Test wird nur dann als klinisch positiv eingestuft, wenn der entsprechende Bestätigungstest ebenfalls positiv ist. Positive Tests auf M. genitalium werden auf Makrolid- und Fluorchinolon-Resistenzmutationen von M. genitalium durch hausinterne PCR unter Verwendung von Sanger-Sequenzierung getestet, um Mutanten im 23s-Gen für Makrolid-Resistenz und gyrA- und parC-Gene für Fluorchinolon-Resistenz (wie von der entwickelt Referenzeinheit für sexuell übertragbare Bakterien, Public Health England). Der Resistenztest dient auch als Bestätigungstest, wenn die Amplifikation erfolgreich ist. Es wird erwartet, dass die Amplifikation bei bis zu 20 % der positiven Aptima Mgen-Assays aufgrund der besseren Sensitivität des kommerziellen Assays nicht erfolgreich sein wird. In diesem Fall werden diese positiven Proben für M. genitalium eingefroren, gebündelt und an Hologic versandt , San Diego, CA, für Bestätigungstests. Der Teilnehmer wird in Anbetracht der hohen Spezifität des Aptima MGen Assays und um weitere Morbidität und sexuelle Übertragung zu vermeiden, so behandelt, als ob er M. genitalium-positiv wäre, während er auf diese bestätigenden Ergebnisse wartet.

Alle Patienten, bei denen Chlamydien und/oder Gonorrhö diagnostiziert wurden, werden gemäß den Klinikprotokollen und nationalen Richtlinien behandelt und mit Partnerbenachrichtigung und Nachsorge behandelt. Bei allen auf M. genitalium getesteten Patienten wurde eine Urethritis diagnostiziert und sie wurden zunächst sieben Tage lang mit Doxycyclin behandelt. Diejenigen, die positiv auf M. genitalium sind, werden auf M. genitalium-Makrolid- und Fluorchinolon-Resistenzmutationen getestet. Das Ergebnis wird verwendet, um die zur Behandlung der Infektion gemäß den Richtlinien des Vereinigten Königreichs (UK) und der Europäischen Union verschriebene Therapie zu leiten. Es wird erwartet, dass etwa 50 % der M. genitalium-Infektionen gegen die Erstlinienbehandlung mit einem verlängerten Azithromycin-Schema resistent sein werden. Diese Männer werden mit Moxifloxacin behandelt. Die Männer mit sowohl Makrolid- als auch Fluorchinolonresistenz werden mit einer von Leitlinien empfohlenen Drittlinienbehandlung behandelt. Diejenigen, bei denen die Amplifikation zur Durchführung eines Resistenztests nicht erfolgreich war, wurden zunächst sieben Tage lang mit Doxycyclin behandelt. Anschließend erhalten sie eine längere Behandlung mit Azithromycin. Wenn es keine klinische Besserung gibt und/oder wenn sie beim Heilungstest immer noch M. genitalium-positiv sind, werden sie mit Moxifloxacin behandelt. Fünf Wochen nach Beginn der Behandlung wird ein Heilungstest durchgeführt, wobei sowohl ein selbst entnommener Penisfleischabstrich als auch eine FCU-Probe verwendet werden. Die aktuellen Sexualpartner werden auf M. genitalium getestet und erhalten bei positivem Ergebnis das gleiche Antibiotika-Regime.

Daten aus den Fallberichtsformularen (CRFs) werden unter Verwendung der eindeutigen Studiennummer in eine sichere Computersystemdatenbank eingegeben, die passwortgeschützt ist. Die Dateneingabe wird auf Fehler überprüft und die Datenbank enthält Warnungen, um festzustellen, ob die eingegebenen Daten unlogisch, widersprüchlich oder unvollständig sind. Die Hauptliste der eindeutigen Klinikidentifikationscodes und Studiennummern sowie die CRFs werden in einem sicheren verschlossenen Schrank in einem verschlossenen Büro bei Leeds Sexual Health aufbewahrt.

Bestimmung des Infektionsstatus des Patienten Patienten werden basierend auf einem positiven (bestätigten) AC2-Test auf C. trachomatis als infiziert oder nicht infiziert klassifiziert; ein positiver (bestätigter) AC2-Test für N. gonorrhoeae oder eine positive Kultur für N. gonorrhoeae; und ein positiver Aptima Mgen-Test.

Die Abteilung für Mikrobiologie wird die Nukleinsäureamplifikationsassays und die M. genitalium-Makrolid- und Fluorchinolon-Resistenzmutationsassays durchführen.

Leistungsberechnung und statistische Analyse Es wird erwartet, dass die Sensitivität der selbst entnommenen Penisfleischabstriche eher der Dize-Studie als der Chernesky-Studie entsprechen wird, da alle Teilnehmer zuerst die Penisfleischprobe durchführen werden. Die Forscher prognostizieren eine Sensitivität von 92 % für Chlamydien und 99 % für Gonorrhoe. Es wird erwartet, dass die Empfindlichkeit der FCU-Proben eher der Chernesky-Studie als der Dize-Studie entsprechen wird, da kein Urinsammelgerät verwendet wird. Die Forscher prognostizieren eine Sensitivität von 83 % für Chlamydien und 85 % für Gonorrhoe. Es gibt nur eine veröffentlichte Studie, in der Penisfleischabstriche und FCU zum Nachweis von M. genitalium verglichen wurden. Dieser berichtete von 100 % Sensitivität bei Penisfleischabstrichen und 83 % bei FCU.

Für die Gonorrhoe-Analyse würden 85 positive Proben einen signifikanten Unterschied zwischen einer Sensitivität von 85 % und 99 % mit 80 % Aussagekraft und 95 % Wahrscheinlichkeit erkennen. Für die Chlamydia-Analyse würden 260 positive Proben einen signifikanten Unterschied zwischen einer Sensitivität von 83 % und 92 % mit 80 % Power und 95 % Wahrscheinlichkeit erkennen. Für die M. genitalium-Analyse würden 80 positive Proben einen signifikanten Unterschied zwischen einer Sensitivität von 85 % und 99 % mit 80 %iger Aussagekraft und 95 %iger Wahrscheinlichkeit erkennen (etwas höhere Sensitivität von FCU und geringere von Penisfleischabstrichen, die als nur eine veröffentlichte Studie verwendet wurden). ).

Die Prävalenz der urethralen Gonorrhoe in der zu untersuchenden männlichen Population beträgt mindestens 3,7 %, einschließlich asymptomatischer Männer. Einschließlich 2400 symptomatischer und asymptomatischer Teilnehmer ergeben sich mehr als 85 positive Personen mit einer Prävalenz von 3,7 %. Die urethrale Chlamydien-Prävalenz in der zu untersuchenden männlichen Population beträgt mindestens 11 %. 2400 Teilnehmer ergeben 260 positive Personen mit einer Prävalenz von 11 %. Die Prävalenz von M. genitalium bei Patienten mit Urethritis-Symptomen in der zu untersuchenden Population ist nicht bekannt, da ein von der EU zugelassener kommerzieller diagnostischer Test mit Conformité Européene-Kennzeichnung (CE-Kennzeichnung) gerade erst verfügbar geworden ist. Im Jahr 2017 wurden 500 Fälle von männlicher nicht-Gonokokken-Urethritis (NGU) beobachtet, von denen 100 (20 %) erwartungsgemäß M. genitalium-positiv waren. Alle mit symptomatischer Gonokokken-Urethritis werden auch auf M. genitalium getestet, von denen bis zu 10 Männer pro Jahr auch positiv auf M. genitalium sein können. Dies bedeutet, dass die Stichprobengröße von 80 innerhalb von 15 Monaten mit einer Aufnahme von 50-60 % bei Patienten mit Urethritis-Symptomen erreichbar wäre. Es wird erwartet, dass die Aufnahme hoch sein wird, insbesondere bei Patienten mit Urethritis-Symptomen, da die Studie Tests auf M. genitalium anbietet, die in der klinischen Routinepraxis noch nicht verfügbar sind, da für diesen Service derzeit keine Finanzierung vorhanden ist. Die Forscher haben ähnliche Studien durchgeführt und veröffentlicht, um die optimale Probe für den Nachweis von Chlamydien und Gonorrhoe bei Frauen zu identifizieren, in denen 42 Kliniker fast 4000 Frauen in 10 Monaten rekrutierten, was kürzer war als der geplante Rekrutierungszeitraum.

Alle Datenanalysen werden unter Verwendung der Studiennummer durchgeführt. Die Gesamtsensitivität, Spezifität, der positive Vorhersagewert und der negative Vorhersagewert werden für selbst entnommene Penisfleischabstriche und Erstfangurinproben bestimmt, indem die Testergebnisse mit dem Infektionsstatus des Patienten verglichen werden. Der Vergleich zwischen selbst entnommenen Penisfleischabstrichen und FCU-Proben erfolgt anhand des McNemar-Tests. Die Analysen zum Chlamydien- und Gonorrhoe-Nachweis werden auch bei denjenigen mit Symptomen und denjenigen ohne Symptome berechnet.

Nützlichkeit einer antimikrobiellen Resistenz (AMR)-gesteuerten Therapie Die Nützlichkeit einer AMR-gesteuerten Therapie wird anhand der Anzahl gemessen, die ungeeignete Antibiotika erhalten hätte, wenn die NGU-Richtlinie befolgt worden wäre, indem Doxycyclin, dann erweitertes Azithromycin und dann Moxifloxacin verabreicht worden wäre.

Kostenvergleich Die Wirtschaftlichkeitsanalyse wird ein einfacher Kostenvergleich sein und sich darauf konzentrieren, ob die Verwendung von selbst entnommenen Penisfleischabstrichen im Vergleich zu FCU-Proben eine Kostenersparnis bringt. Die Analyse wird den korrekten Nachweis von Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae und Mycoplasma genitalium als primären Endpunkt verwenden und die Perspektive des UK National Health Service/Prescribed Specialist Services (NHS/PSS) in Übereinstimmung mit den NICE-Empfehlungen (NICE 2013) einnehmen. Die Kosten werden aus einer Teilstichprobe von 240 Teilnehmern berechnet. NHS-Ressourcennutzung und -Kosten werden prospektiv erfasst und umfassen Kosten für Klinikzeit und -ressourcen sowie Laborzeit und -ressourcen. Das Klinikpersonal füllt für jeden Studienteilnehmer während eines Zeitraums von 5 bis 6 Wochen der Studie ein speziell entwickeltes Datenerfassungsformular aus. Informationen zu Stückkosten oder Preisen werden gesammelt, um sie jedem Ressourcennutzungselement beizufügen, damit Gesamtkosten berechnet werden können (z. Curtis & Burns 2016). Der endgültige Vergleich basiert auf den Kosten pro korrektem Nachweis von Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae und Mycoplasma genitalium unter Verwendung von selbst entnommenen Penisfleischabstrichen im Vergleich zu FCU-Proben.