Hyperkalzämie nach Paraffinölinjektion

Heutzutage werden weltweit vermehrt nichtmedizinische, invasive kosmetische Behandlungen eingesetzt, ohne dass ein ausreichendes Bewusstsein für mögliche Gesundheitsrisiken besteht. Ein besonderes Problem stellen junge Männer dar, die große Mengen Paraffinöl in die Skelettmuskulatur spritzen, besonders an Oberarmen und Brust, um die Muskeln sichtbar zu vergrößern. Mehrere Fallberichte deuten darauf hin, dass die intramuskuläre Injektion von Paraffinöl eine Fremdkörperreaktion und Granulombildung induziert. Wahrscheinlich geht die Granulombildung der ausgeprägten Hyperkalzämie voraus, die sich oft entwickelt und schwer behandelbar erscheint. Die bisher größte Studie umfasste 14 Männer und zeigte, dass praktisch alle Männer eine schwere Hyperkalzämie entwickelten, die Ätiologie jedoch unklar war. Fremdkörpergranulome sind wie andere granulomatöse Erkrankungen wie Tuberkulose oder Sarkoidose reich an Makrophagen, (ref) und es wurde vorgeschlagen, dass eine erhöhte Bildung von aktiviertem Vitamin D (1,25(OH)2D3) in den Makrophagen für die Persistenz verantwortlich sein könnte Hyperkalzämie.

Die Kalziumhomöostase wird in erster Linie durch Vitamin D, Parathormon (PTH) und Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF23) streng reguliert, die die intestinale Absorption, renale Ausscheidung und Kalziummobilisierung aus dem Skelettkompartiment als Reaktion auf unmittelbare Veränderungen des Serumkalziums schnell verändern (Ref). Vitamin D (Cholecalciferol) wird normalerweise durch UV-B-Strahlung der Haut gebildet und benötigt zwei enzymatische Reaktionen, bevor es den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) binden und aktivieren kann. Die Umwandlung von Cholecalciferol in 25-Hydroxydvitamin (25OHD) ist der erste Aktivierungsschritt; es ist unreguliert und wird im Allgemeinen durch das hepatische CYP2R1 ausgeübt. 25OHD ist nicht biologisch aktiv und muss durch renales CYP27B1 einer 1-alpha-Hydroxylierung unterzogen werden, um den aktiven Metaboliten 1,25(OH)2D3 zu bilden. Die Hauptwirkung von 1,25(OH)2D3 besteht darin, die Calcium- und Phosphatabsorption zu fördern und die Calciumausscheidung zu verringern, bis es durch CYP24A1 inaktiviert wird. 1,25(OH)2D3 ist auch ein starker Inhibitor von PTH und Induktor von FGF23, der eine wichtige Rückkopplungsschleife zur Aufrechterhaltung eines angemessenen Vitamin-D-Status gewährleistet (Ref). PTH, ein starker Induktor von CYP27B1, mobilisiert Calcium und Phosphat aus dem Skelett und erhöht die Phosphatausscheidung. Im Gegensatz dazu induziert FGF23, das CYP27B1 hemmt, das inaktivierende CYP24A1 und fördert die Phosphatausscheidung. Fast alle Organe haben die Fähigkeit, Vitamin D zu aktivieren, darauf zu reagieren und es zu inaktivieren, da CYP27B1, VDR und CYP24A1 auch in den meisten nicht renalen Geweben exprimiert werden. Die Regulation von CYP27B1 und CYP24A1 ist jedoch in diesen Organen auffallend unterschiedlich, wo hohe intrazelluläre Konzentrationen von 1,25(OH)2D3 VDR aktivieren, das die Transkription von CYP24A1 induziert und dadurch die In-Aktivierung erhöht, um normale intrazelluläre Konzentrationen aller Vitamin-D-Metaboliten wiederherzustellen. Diese autoregulatorische Steuerung der Vitamin-D-Metaboliten stellt unter normalen Umständen sicher, dass hohe Konzentrationen von 1,25(OH)2D3 nicht in den Kreislauf freigesetzt werden. Die Regulation der Vitamin-D-Homöostase ist bei den in Granulomen vorhandenen Makrophagen unterschiedlich, da sie eine Spleißvariante von CYP24A1 behalten, die als Reaktion auf hohe 1,25(OH)2D3-Spiegel nicht hochreguliert wird, was teilweise die erhöhte Freisetzung von 1,25( OH)2D3 bei Granulomatose. Ein weiteres wichtiges Problem ist die fehlerhafte Regulation von CYP27B1 in Makrophagen, die eher durch Entzündungssignale wie Interleukin-2 und TNF-alpha als durch PTH induziert wird. Frühere Fallberichte haben die CYP27B1-Expression in Granulomgewebe durch Immunhistochemie nachgewiesen. Diese Ergebnisse wurden jedoch unseres Wissens noch nie durch eine umfassendere Analyse der Enzymaktivität bestätigt, und eine kürzlich durchgeführte Studie stellte die Ätiologie in Frage, da die meisten Männer mit Granulomen normale 1,25(OH)2D3-Spiegel im Serum aufwiesen (Ref.).

In die vorliegende Studie wollen die Ermittler eine große Gruppe von Männern einbeziehen, denen 100-10.000 gespritzt wurden ml Paraffinöl, um Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkalzämie zu identifizieren und versuchen, die Pathogenese der Krankheit zu verstehen. Zusätzlich wird Granulomgewebe von ausgewählten Patienten ex vivo kultiviert, um zu untersuchen, ob sie 1,25(OH)2D3 oder PTHrP produzieren und um zu testen, welche Medikamente am effektivsten eingesetzt werden können, um den Kalziumspiegel bei diesen Männern zu senken. Klären Sie anschließend, ob es möglich ist, die Männer nach dem Schweregrad der Veränderungen der Kalziumhomöostase zu stratifizieren, da eine solche Stratifizierung vor und als Grundlage für zukünftige Interventionsstudien erforderlich sein kann