Hipercalcemia después de la inyección de aceite de parafina

Hoy en día, hay un mayor uso de tratamientos cosméticos invasivos no médicos en todo el mundo sin suficiente conciencia de los posibles riesgos para la salud. Un problema particular son los hombres jóvenes que inyectan grandes cantidades de aceite de parafina en los músculos esqueléticos, especialmente en la parte superior de los brazos y el pecho, para aumentar el tamaño visible de los músculos. Varios informes de casos han sugerido que la inyección intramuscular de aceite de parafina induce una reacción de cuerpo extraño y la formación de granulomas. La formación de granulomas probablemente precede a la marcada hipercalcemia que a menudo se desarrolla y parece ser difícil de tratar. El estudio más grande hasta la fecha incluyó a 14 hombres y mostró que prácticamente todos los hombres desarrollaron hipercalcemia grave, pero la etiología no estaba clara. Los granulomas de cuerpo extraño son como otras enfermedades granulomatosas como la tuberculosis o la sarcoidosis rica en macrófagos (ref) y se ha propuesto que el aumento de la generación de vitamina D activada (1,25(OH)2D3) en los macrófagos puede ser responsable de la persistente hipercalcemia.

La homeostasis del calcio está estrictamente regulada principalmente por la vitamina D, la hormona paratiroidea (PTH) y el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) que modifica rápidamente la absorción intestinal, la excreción renal y la movilización de calcio desde el compartimento esquelético en respuesta a cambios inmediatos en el calcio sérico (ref). La vitamina D (colecalciferol) normalmente se forma por la radiación UV-B de la piel y requiere dos reacciones enzimáticas antes de que pueda unirse y activar el receptor de vitamina D (VDR). La conversión de colecalciferol a 25-hidroxivitamina (25OHD) es el primer paso de activación; no está regulado y generalmente lo ejerce el CYP2R1 hepático. La 25OHD no es biológicamente activa y debe someterse a hidroxilación 1-alfa por la CYP27B1 renal para formar el metabolito activo 1,25(OH)2D3. Las principales acciones de la 1,25(OH)2D3 son promover la absorción de calcio y fosfato y disminuir la excreción de calcio hasta que la CYP24A1 la inactiva. La 1,25(OH)2D3 también es un potente inhibidor de la PTH e inductor de FGF23, lo que garantiza un importante ciclo de retroalimentación para mantener un estado adecuado de vitamina D (ref). La PTH, que es un potente inductor de CYP27B1, moviliza calcio y fosfato del esqueleto y aumenta la excreción de fosfato. Por el contrario, FGF23 que inhibe CYP27B1, induce la inactivación de CYP24A1 y promueve la excreción de fosfato. Casi todos los órganos tienen la capacidad de activar, responder e inactivar la vitamina D porque CYP27B1, VDR y CYP24A1 también se expresan en la mayoría de los tejidos no renales. Sin embargo, la regulación de CYP27B1 y CYP24A1 es notablemente diferente en estos órganos donde los altos niveles intracelulares de 1,25(OH)2D3 activan el VDR que induce la transcripción de CYP24A1 y, por lo tanto, aumenta la inactivación para restaurar los niveles intracelulares normales de todos los metabolitos de la vitamina D. Este control autorregulador de los metabolitos de la vitamina D asegura, en circunstancias normales, que no se liberen a la circulación altas concentraciones de 1,25(OH)2D3. La regulación de la homeostasis de la vitamina D es diferente en los macrófagos presentes en los granulomas porque retienen una variante de empalme de CYP24A1 que no se regula positivamente en respuesta a niveles altos de 1,25(OH)2D3, lo que explica en parte la mayor liberación de 1,25( OH)2D3 en la enfermedad de granulomatosis. Otro tema importante es la regulación aberrante de CYP27B1 en los macrófagos, que es inducida por señales inflamatorias como la interleucina-2 y el TNF-alfa en lugar de la PTH. Informes de casos anteriores han detectado la expresión de CYP27B1 en tejido de granuloma mediante inmunohistoquímica. Sin embargo, hasta donde sabemos, estos hallazgos nunca han sido corroborados por un análisis más completo de la actividad enzimática y un estudio reciente cuestionó la etiología porque la mayoría de los hombres con granulomas tenían niveles normales de 1,25 (OH) 2D3 en suero (ref).

En el presente estudio, los investigadores quieren incluir un gran grupo de hombres que se inyectaron 100-10.000 ml de aceite de parafina para identificar los factores de riesgo de desarrollar hipercalcemia y tratar de comprender la patogenia de la enfermedad. Además, el tejido de granuloma de pacientes seleccionados se cultivará ex vivo para investigar si producen 1,25(OH)2D3 o PTHrP y para probar qué fármacos se pueden utilizar con mayor eficacia para reducir los niveles de calcio en estos hombres. Posteriormente, dilucidar si es posible estratificar a los hombres de acuerdo con la gravedad de los cambios en la homeostasis del calcio, ya que tal estratificación puede ser necesaria antes y constituye la base para futuros ensayos de intervención.