Ipercalcemia dopo iniezione di olio di paraffina

Oggi c'è un aumento dell'uso di trattamenti cosmetici non medici e invasivi a livello globale senza una sufficiente consapevolezza dei possibili rischi per la salute. Un problema particolare è che i giovani uomini iniettano grandi quantità di olio di paraffina nei muscoli scheletrici, specialmente nella parte superiore delle braccia e nel torace, per aumentare la dimensione visibile dei muscoli. Diversi case report hanno suggerito che l'iniezione intramuscolare di olio di paraffina induce la reazione da corpo estraneo e la formazione di granulomi. La formazione del granuloma precede probabilmente la marcata ipercalcemia che spesso si sviluppa e appare difficile da trattare. Il più grande studio fino ad oggi ha incluso 14 uomini e ha dimostrato che praticamente tutti gli uomini hanno sviluppato una grave ipercalcemia, ma l'eziologia non era chiara. I granulomi da corpo estraneo sono come altre malattie granulomatose come la tubercolosi o la sarcoidosi ricche di macrofagi, (ref) ed è stato proposto che l'aumento della generazione di vitamina D attivata (1,25(OH)2D3) nei marcrofagi possa essere responsabile della persistente ipercalcemia.

L'omeostasi del calcio è strettamente regolata principalmente dalla vitamina D, dall'ormone paratiroideo (PTH) e dal fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF23) che modifica rapidamente l'assorbimento intestinale, l'escrezione renale e la mobilizzazione del calcio dal compartimento scheletrico in risposta a cambiamenti immediati nel calcio sierico (rif). La vitamina D (colecalciferolo) è normalmente formata dalla radiazione UV-B della pelle e richiede due reazioni enzimatiche prima che possa legarsi e attivare il recettore della vitamina D (VDR). La conversione del colecalciferolo in 25-idrossidvitamina (25OHD) è la prima fase di attivazione; non è regolato e generalmente esercitato dal CYP2R1 epatico. Il 25OHD non è biologicamente attivo e deve subire l'1-alfa idrossilazione da parte del CYP27B1 renale per formare il metabolita attivo 1,25(OH)2D3. L'azione principale dell'1,25(OH)2D3 è promuovere l'assorbimento di calcio e fosfato e ridurre l'escrezione di calcio fino a quando non viene inattivato dal CYP24A1. 1,25(OH)2D3 è anche un potente inibitore del PTH e induttore di FGF23, che assicura un importante ciclo di feedback per mantenere un adeguato stato di vitamina D (ref). Il PTH, che è un potente induttore del CYP27B1, mobilizza calcio e fosfato dallo scheletro e aumenta l'escrezione di fosfato. Al contrario, FGF23 che inibisce il CYP27B1, induce il CYP24A1 inattivante e promuove l'escrezione di fosfato. Quasi tutti gli organi hanno la capacità di attivare, rispondere e inattivare la vitamina D perché CYP27B1, VDR e CYP24A1 sono espressi anche nella maggior parte dei tessuti non renali. Tuttavia, la regolazione del CYP27B1 e del CYP24A1 è sorprendentemente diversa in questi organi dove alti livelli intracellulari di 1,25(OH)2D3 attivano il VDR che induce la trascrizione del CYP24A1 e quindi aumenta l'inattivazione per ripristinare i normali livelli intracellulari di tutti i metaboliti della vitamina D. Questo controllo autoregolatorio dei metaboliti della vitamina D assicura in circostanze normali che alte concentrazioni di 1,25(OH)2D3 non vengano immesse in circolo. La regolazione dell'omeostasi della vitamina D è diversa nei macrofagi presenti nei granulomi perché conservano una variante di giunzione del CYP24A1 che non è sovraregolata in risposta a livelli elevati di 1,25(OH)2D3, il che spiega in parte l'aumento del rilascio di 1,25( OH)2D3 nella malattia da granulomatosi. Un'altra questione importante è la regolazione aberrante del CYP27B1 nei macrofagi, che è indotta da segnali infiammatori come l'interleuchina-2 e il TNF-alfa piuttosto che dal PTH. Precedenti segnalazioni di casi hanno rilevato l'espressione di CYP27B1 nel tessuto del granuloma mediante immunoistochimica. Tuttavia, a nostra conoscenza, questi risultati non sono mai stati confermati da un'analisi più completa dell'attività enzimatica e uno studio recente ha messo in dubbio l'eziologia perché la maggior parte degli uomini con granulomi aveva livelli normali di 1,25(OH)2D3 nel siero (rif).

Nel presente studio i ricercatori vogliono includere un ampio gruppo di uomini che hanno iniettato 100-10.000 ml di olio di paraffina per identificare i fattori di rischio per lo sviluppo di ipercalcemia e cercare di comprendere la patogenesi della malattia. Inoltre, il tessuto di granuloma di pazienti selezionati sarà coltivato ex vivo per verificare se producono 1,25(OH)2D3 o PTHrP e per testare quali farmaci possono essere utilizzati più efficacemente per abbassare i livelli di calcio in questi uomini. Successivamente, chiarire se è possibile stratificare gli uomini in base alla gravità dei cambiamenti nell'omeostasi del calcio in quanto tale stratificazione può essere richiesta prima e costituire la base per futuri studi di intervento