Hiperkalcemia po wstrzyknięciu oleju parafinowego

Obecnie na całym świecie coraz częściej stosuje się niemedyczne, inwazyjne zabiegi kosmetyczne bez wystarczającej świadomości potencjalnych zagrożeń dla zdrowia. Szczególnym problemem są młodzi mężczyźni wstrzykujący duże ilości oleju parafinowego do mięśni szkieletowych, zwłaszcza ramion i klatki piersiowej, w celu zwiększenia widocznego rozmiaru mięśni. Kilka opisów przypadków sugeruje, że domięśniowe wstrzyknięcie oleju parafinowego wywołuje reakcję na ciało obce i powstawanie ziarniniaków. Powstawanie ziarniniaka prawdopodobnie poprzedza wyraźną hiperkalcemię, która często się rozwija i wydaje się być trudna do leczenia. Największe jak dotąd badanie obejmowało 14 mężczyzn i wykazało, że praktycznie u wszystkich mężczyzn rozwinęła się poważna hiperkalcemia, ale etiologia była niejasna. Ziarniniaki ciała obcego są, podobnie jak inne choroby ziarniniakowe, takie jak gruźlica lub sarkoidoza, bogate w makrofagi (ref.) i zaproponowano, że zwiększone wytwarzanie aktywowanej witaminy D (1,25(OH)2D3) w makrofagach może być odpowiedzialne za trwałe hiperkalcemia.

Homeostaza wapnia jest ściśle regulowana głównie przez witaminę D, hormon przytarczyc (PTH) i czynnik wzrostu fibroblastów 23 (FGF23), które szybko modyfikują wchłanianie jelitowe, wydalanie przez nerki i mobilizację wapnia z przedziału kostnego w odpowiedzi na natychmiastowe zmiany stężenia wapnia w surowicy (ref.). Witamina D (cholekalcyferol) jest normalnie tworzona przez promieniowanie UV-B skóry i wymaga dwóch reakcji enzymatycznych, zanim będzie mogła związać i aktywować receptor witaminy D (VDR). Konwersja cholekalcyferolu do 25-hydroksydwitaminy (25OHD) jest pierwszym etapem aktywacji; jest nieregulowany i generalnie wywierany przez wątrobowy CYP2R1. 25OHD nie jest aktywny biologicznie i musi przejść 1-alfa hydroksylację przez nerkowy CYP27B1, tworząc aktywny metabolit 1,25(OH)2D3. Główne działanie 1,25(OH)2D3 polega na promowaniu wchłaniania wapnia i fosforanów oraz zmniejszaniu wydalania wapnia do momentu dezaktywacji przez CYP24A1. 1,25(OH)2D3 jest również silnym inhibitorem PTH i induktorem FGF23, co zapewnia ważną pętlę sprzężenia zwrotnego w celu utrzymania odpowiedniego poziomu witaminy D (ref.). PTH, który jest silnym induktorem CYP27B1, mobilizuje wapń i fosforany z kośćca i zwiększa wydalanie fosforanów. Natomiast FGF23, który hamuje CYP27B1, indukuje inaktywujący CYP24A1 i wspomaga wydalanie fosforanów. Prawie wszystkie narządy mają zdolność aktywacji, odpowiedzi i dezaktywacji witaminy D, ponieważ CYP27B1, VDR i CYP24A1 są wyrażane również w większości tkanek innych niż nerki. Jednak regulacja CYP27B1 i CYP24A1 jest uderzająco różna w tych narządach, gdzie wysokie wewnątrzkomórkowe poziomy 1,25(OH)2D3 aktywują VDR, który indukuje transkrypcję CYP24A1, a tym samym zwiększa inaktywację, aby przywrócić normalne wewnątrzkomórkowe poziomy wszystkich metabolitów witaminy D. Ta autoregulacyjna kontrola metabolitów witaminy D zapewnia w normalnych warunkach, że wysokie stężenia 1,25(OH)2D3 nie są uwalniane do krążenia. Regulacja homeostazy witaminy D jest inna w makrofagach obecnych w ziarniniakach, ponieważ zachowują one wariant składania CYP24A1, który nie jest regulowany w górę w odpowiedzi na wysokie poziomy 1,25(OH)2D3, co częściowo wyjaśnia zwiększone uwalnianie 1,25( OH)2D3 w chorobie ziarniniakowej. Innym ważnym problemem jest nieprawidłowa regulacja CYP27B1 w makrofagach, która jest indukowana przez sygnały zapalne, takie jak interleukina-2 i TNF-alfa, a nie PTH. Poprzednie opisy przypadków wykryły ekspresję CYP27B1 w tkance ziarniniaka za pomocą immunohistochemii. Jednakże, zgodnie z naszą wiedzą, wyniki te nigdy nie zostały potwierdzone przez bardziej wszechstronną analizę aktywności enzymów, a ostatnie badanie zakwestionowało etiologię, ponieważ większość mężczyzn z ziarniniakami miała normalne poziomy 1,25 (OH) 2D3 w surowicy (ref.).

W niniejszym badaniu badacze chcą objąć dużą grupę mężczyzn, którzy wstrzyknęli 100-10 000 ml oleju parafinowego, aby zidentyfikować czynniki ryzyka rozwoju hiperkalcemii i spróbować zrozumieć patogenezę choroby. Dodatkowo tkanka ziarniniakowa pobrana od wybranych pacjentów będzie hodowana ex vivo w celu zbadania, czy wytwarzają one 1,25(OH)2D3 lub PTHrP oraz sprawdzenia, które leki najskuteczniej można stosować w celu obniżenia poziomu wapnia u tych mężczyzn. Następnie należy wyjaśnić, czy możliwe jest rozwarstwienie mężczyzn w zależności od nasilenia zmian w homeostazie wapnia, ponieważ taka stratyfikacja może być wymagana przed i stanowić podstawę przyszłych badań interwencyjnych