Hipercalcemia após injeção de óleo de parafina

Hoje, há um aumento no uso de tratamentos cosméticos invasivos não médicos em todo o mundo, sem consciência suficiente dos possíveis riscos à saúde. Um problema particular são os homens jovens que injetam grandes quantidades de óleo de parafina nos músculos esqueléticos, especialmente na parte superior dos braços e no peito, para aumentar o tamanho visível dos músculos. Vários relatos de casos sugeriram que a injeção intramuscular de óleo de parafina induz reação de corpo estranho e formação de granuloma. A formação do granuloma provavelmente precede a hipercalcemia acentuada que frequentemente se desenvolve e parece ser de difícil tratamento. O maior estudo até o momento incluiu 14 homens e mostrou que praticamente todos os homens desenvolveram hipercalcemia grave, mas a etiologia não foi clara. Granulomas de corpo estranho são como outras doenças granulomatosas, como tuberculose ou sarcoidose rica em macrófagos, (ref) e foi proposto que o aumento da geração de vitamina D ativada (1,25(OH)2D3) nos macrófagos pode ser responsável pela persistência hipercalcemia.

A homeostase do cálcio é fortemente regulada principalmente pela vitamina D, hormônio da paratireoide (PTH) e fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23) que modifica rapidamente a absorção intestinal, a excreção renal e a mobilização de cálcio do compartimento esquelético em resposta a alterações imediatas no cálcio sérico (ref). A vitamina D (colecalciferol) é normalmente formada pela radiação UV-B da pele e requer duas reações enzimáticas antes de se ligar e ativar o receptor de vitamina D (VDR). A conversão do colecalciferol em 25-hidroxivitamina (25OHD) é o primeiro passo de ativação; é desregulado e geralmente exercido pelo CYP2R1 hepático. 25OHD não é biologicamente ativo e deve sofrer 1-alfa hidroxilação pelo CYP27B1 renal para formar o metabólito ativo 1,25(OH)2D3. As principais ações do 1,25(OH)2D3 são promover a absorção de cálcio e fosfato e diminuir a excreção de cálcio até ser inativado pelo CYP24A1. 1,25(OH)2D3 também é um poderoso inibidor de PTH e indutor de FGF23, o que garante um importante feedback-loop para manter um status adequado de vitamina D (ref). O PTH, que é um potente indutor do CYP27B1, mobiliza cálcio e fosfato do esqueleto e aumenta a excreção de fosfato. Em contraste, o FGF23 que inibe o CYP27B1, induz a ativação do CYP24A1 e promove a excreção de fosfato. Quase todos os órgãos têm a capacidade de ativar, responder e inativar a vitamina D porque CYP27B1, VDR e CYP24A1 também são expressos na maioria dos tecidos não renais. No entanto, a regulação de CYP27B1 e CYP24A1 é notavelmente diferente nesses órgãos, onde altos níveis intracelulares de 1,25(OH)2D3 ativam VDR que induz a transcrição de CYP24A1 e, assim, aumenta a inativação para restaurar os níveis intracelulares normais de todos os metabólitos da vitamina D. Este controle auto-regulador dos metabólitos da vitamina D garante, em circunstâncias normais, que altas concentrações de 1,25(OH)2D3 não sejam liberadas na circulação. A regulação da homeostase da vitamina D é diferente nos macrófagos presentes nos granulomas porque eles retêm uma variante de splicing do CYP24A1 que não é regulada positivamente em resposta a altos níveis de 1,25(OH)2D3, o que explica em parte o aumento da liberação de 1,25( OH)2D3 na doença granulomatosa. Outra questão importante é a regulação aberrante de CYP27B1 em macrófagos, que é induzida por sinais inflamatórios como interleucina-2 e TNF-alfa em vez de PTH. Relatos de casos anteriores detectaram a expressão de CYP27B1 em tecido de granuloma por imuno-histoquímica. No entanto, até onde sabemos, esses achados nunca foram corroborados por uma análise mais abrangente da atividade enzimática e um estudo recente questionou a etiologia porque a maioria dos homens com granulomas apresentava níveis normais de 1,25(OH)2D3 no soro (ref).

No presente estudo, os investigadores querem incluir um grande grupo de homens que injetaram 100-10.000 ml de óleo de parafina para identificar fatores de risco para o desenvolvimento de hipercalcemia e tentar entender a patogênese da doença. Além disso, tecido de granuloma de pacientes selecionados será cultivado ex vivo para investigar se eles produzem 1,25(OH)2D3 ou PTHrP e para testar quais drogas podem ser usadas com mais eficácia para diminuir os níveis de cálcio nesses homens. Posteriormente, elucidar se é possível estratificar os homens de acordo com a gravidade das alterações na homeostase do cálcio, pois tal estratificação pode ser necessária antes e formar a base para futuros ensaios de intervenção