Hyperkalsemi etter parafinoljeinjeksjon

I dag er det en økt bruk av ikke-medisinske, invasive kosmetiske behandlinger globalt uten tilstrekkelig bevissthet om mulige helserisikoer. Et spesielt problem er unge menn som injiserer store mengder parafinolje i skjelettmuskulaturen, spesielt på overarmene og brystet for å øke den synlige størrelsen på musklene. Flere kasusrapporter har antydet at intramuskulær injeksjon av parafinolje induserer fremmedlegemereaksjoner og granulomdannelse. Dannelsen av granulom går sannsynligvis foran den markerte hyperkalsemien som ofte utvikler seg og ser ut til å være vanskelig å behandle. Den største studien hittil inkluderte 14 menn og viste at praktisk talt alle menn utviklet alvorlig hyperkalsemi, men etiologien var uklar. Fremmedlegemegranulomer er som andre granulomatøse sykdommer som tuberkulose eller sarkoidose rik på makrofager, (ref) og det har blitt foreslått at økt generering av aktivert vitamin D (1,25(OH)2D3) i markrofagene kan være ansvarlig for den vedvarende hyperkalsemi.

Kalsiumhomeostase er tett regulert primært av vitamin D, paratyreoideahormon (PTH) og fibroblastvekstfaktor 23 (FGF23) som raskt modifiserer intestinal absorpsjon, nyreutskillelse og kalsiummobilisering fra skjelettdelen som respons på umiddelbare endringer i serumkalsium (ref). Vitamin D (cholecalciferol) dannes normalt ved UV-B-stråling av huden og krever to enzymatiske reaksjoner før det kan binde seg og aktivere vitamin D-reseptoren (VDR). Konvertering av kolekalsiferol til 25-hydroksydvitamin (25OHD) er det første aktiveringstrinnet; det er uregulert og utøves vanligvis av lever-CYP2R1. 25OHD er ikke biologisk aktivt og må gjennomgå 1-alfa-hydroksylering av renal CYP27B1 for å danne den aktive metabolitten 1,25(OH)2D3. Hovedhandlingene til 1,25(OH)2D3 er å fremme kalsium- og fosfatabsorpsjon og redusere kalsiumutskillelsen inntil den inaktiveres av CYP24A1. 1,25(OH)2D3 er også en kraftig hemmer av PTH og induser av FGF23, som sikrer en viktig tilbakemeldingssløyfe for å opprettholde en tilstrekkelig vitamin D-status (ref). PTH som er en potent induser av CYP27B1, mobiliserer kalsium og fosfat fra skjelettet og øker utskillelsen av fosfat. I motsetning til dette induserer FGF23 som hemmer CYP27B1, den inaktiverende CYP24A1 og fremmer fosfatutskillelse. Nesten alle organer har evnen til å aktivere, reagere på og inaktivere vitamin D fordi CYP27B1, VDR og CYP24A1 også uttrykkes i de fleste ikke-nyrevev. Imidlertid er regulering av CYP27B1 og CYP24A1 påfallende forskjellig i disse organene der høye intracellulære nivåer av 1,25(OH)2D3 aktiverer VDR som induserer transkripsjon av CYP24A1 og derved øker inaktiveringen for å gjenopprette normale intracellulære nivåer av alle vitamin D-metabolitter. Denne autoregulatoriske kontrollen av vitamin D-metabolitter sikrer under normale omstendigheter at høye konsentrasjoner av 1,25(OH)2D3 ikke slippes ut i sirkulasjonen. Regulering av vitamin D-homeostase er forskjellig i makrofagene som er tilstede i granulomer fordi de beholder en spleisevariant av CYP24A1 som ikke er oppregulert som respons på høye 1,25(OH)2D3-nivåer, noe som delvis forklarer den økte frigjøringen av 1,25( OH)2D3 ved granulomatose sykdom. Et annet viktig problem er avvikende regulering av CYP27B1 i makrofager, som induseres av inflammatoriske signaler som interleukin-2 og TNF-alfa i stedet for PTH. Tidligere kasusrapporter har oppdaget CYP27B1-ekspresjon i granulomvev ved immunhistokjemi. Imidlertid har disse funnene så vidt vi vet aldri blitt bekreftet av en mer omfattende analyse av enzymaktivitet, og en fersk studie stilte spørsmål ved etiologien fordi de fleste menn med granulomer hadde normale nivåer av 1,25(OH)2D3 i serum (ref).

I denne studien ønsker etterforskerne å inkludere en stor gruppe menn som injiserte 100-10.000 ml parafinolje for å identifisere risikofaktorer for å utvikle hyperkalsemi og prøve å forstå patogenesen til sykdommen. I tillegg vil granulomvev fra utvalgte pasienter dyrkes ex vivo for å undersøke om de produserer 1,25(OH)2D3 eller PTHrP og for å teste hvilke legemidler som mest effektivt kan brukes for å senke kalsiumnivået hos disse mennene. Deretter avklare om det er mulig å stratifisere mennene etter alvorlighetsgraden av endringene i kalsiumhomeostase da en slik stratifisering kan være nødvendig før og danne grunnlaget for fremtidige intervensjonsforsøk.