Hypercalcæmi efter paraffinolieinjektion

I dag er der en øget brug af ikke-medicinske, invasive kosmetiske behandlinger globalt uden tilstrækkelig bevidsthed om mulige sundhedsrisici. Et særligt problem er unge mænd, der injicerer store mængder paraffinolie i skeletmuskler, især på overarme og bryst for at øge den synlige størrelse af musklerne. Adskillige case-rapporter har antydet, at intramuskulær injektion af paraffinolie inducerer fremmedlegemereaktion og granulomdannelse. Dannelsen af ​​granulom går sandsynligvis forud for den markante hypercalcæmi, der ofte udvikler sig og ser ud til at være svær at behandle. Den hidtil største undersøgelse omfattede 14 mænd og viste, at praktisk talt alle mænd udviklede alvorlig hypercalcæmi, men ætiologien var uklar. Fremmedlegemegranulomer er ligesom andre granulomatøse sygdomme såsom tuberkulose eller sarkoidose rig på makrofager, (ref) og det er blevet foreslået, at øget dannelse af aktiveret vitamin D (1,25(OH)2D3) i markrofagerne kan være ansvarlig for den vedvarende hypercalcæmi.

Calciumhomeostase er stramt reguleret primært af vitamin D, parathyroidhormon (PTH) og fibroblast-vækstfaktor 23 (FGF23), der hurtigt modificerer intestinal absorption, nyreudskillelse og calciummobilisering fra skeletrummet som reaktion på øjeblikkelige ændringer i serumcalcium (ref). D-vitamin (cholecalciferol) dannes normalt af UV-B-stråling af huden og kræver to enzymatiske reaktioner, før det kan binde og aktivere D-vitamin-receptoren (VDR). Omdannelse af cholecalciferol til 25-hydroxydvitamin (25OHD) er det første aktiveringstrin; det er ureguleret og udøves generelt af det hepatiske CYP2R1. 25OHD er ikke biologisk aktivt og skal gennemgå 1-alfa-hydroxylering af renal CYP27B1 for at danne den aktive metabolit 1,25(OH)2D3. Hovedvirkningerne af 1,25(OH)2D3 er at fremme calcium- og fosfatabsorption og reducere calciumudskillelse, indtil den inaktiveres af CYP24A1. 1,25(OH)2D3 er også en kraftig inhibitor af PTH og inducer af FGF23, som sikrer en vigtig feedback-loop for at opretholde en tilstrækkelig D-vitaminstatus (ref). PTH, som er en potent inducer af CYP27B1, mobiliserer calcium og fosfat fra skelettet og øger fosfatudskillelsen. I modsætning hertil inducerer FGF23, der hæmmer CYP27B1, det inaktiverende CYP24A1 og fremmer fosfatudskillelse. Næsten alle organer har evnen til at aktivere, reagere på og inaktivere D-vitamin, fordi CYP27B1, VDR og CYP24A1 også udtrykkes i de fleste ikke-renale væv. Regulering af CYP27B1 og CYP24A1 er imidlertid slående anderledes i disse organer, hvor høje intracellulære niveauer af 1,25(OH)2D3 aktiverer VDR, der inducerer transkription af CYP24A1 og derved øger in-aktivering for at genoprette normale intracellulære niveauer af alle D-vitaminmetabolitter. Denne autoregulatoriske kontrol af vitamin D-metabolitter sikrer under normale omstændigheder, at høje koncentrationer af 1,25(OH)2D3 ikke frigives til cirkulation. Regulering af vitamin D-homeostase er forskellig i makrofagerne til stede i granulomer, fordi de bevarer en splejsningsvariant af CYP24A1, der ikke er opreguleret som reaktion på høje 1,25(OH)2D3-niveauer, hvilket til dels forklarer den øgede frigivelse af 1,25( OH)2D3 ved granulomatosesygdom. Et andet vigtigt spørgsmål er afvigende regulering af CYP27B1 i makrofager, som induceres af inflammatoriske signaler såsom interleukin-2 og TNF-alfa frem for PTH. Tidligere case-rapporter har påvist CYP27B1-ekspression i granulomvæv ved immunhistokemi. Disse resultater er dog, så vidt vi ved, aldrig blevet bekræftet af en mere omfattende analyse af enzymaktivitet, og en nylig undersøgelse stillede spørgsmålstegn ved ætiologien, fordi de fleste mænd med granulomer havde normale niveauer af 1,25(OH)2D3 i serum (ref).

I den foreliggende undersøgelse ønsker efterforskerne at inkludere en stor gruppe mænd, der injicerede 100-10.000 ml paraffinolie for at identificere risikofaktorer for udvikling af hypercalcæmi og forsøge at forstå patogenesen af ​​sygdommen. Derudover vil granulomvæv fra udvalgte patienter blive dyrket ex vivo for at undersøge, om de producerer 1,25(OH)2D3 eller PTHrP og for at teste, hvilke lægemidler der mest effektivt kan bruges til at sænke calciumniveauet hos disse mænd. Efterfølgende belyse, om det er muligt at stratificere mændene efter sværhedsgraden af ​​ændringerne i calciumhomeostase, da en sådan stratificering kan være nødvendig forud for og danne grundlag for fremtidige interventionsforsøg.